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Nmn 順勢而為,恢復老年小鼠的血液循環並逆轉血管肌肉老化

Nmn 恢復老年小鼠的血液循環並逆轉血管肌肉老化

隨著年齡的增長,我們的血管系統(在全身循環血液的血管網絡)功能下降,導致血流不良。 這種血流受損會增加心血管問題、神經血管疾病和肌肉相關疾病的風險,包括與年齡相關的肌肉質量損失。 肌肉質量和力量的喪失會導致老年人的生活品質顯著下降,並增加跌倒、骨折和死亡的風險。

雖然有些人認為變得越來越虛弱是老化過程中不可避免的一部分,無法預防或逆轉,但許多研究人員可能不同意。 在一個 2018 年研究發表於 細胞 由 Das 及其同事撰寫,這個來自澳洲和波士頓的小組旨在揭示哪些生物機制隨著年齡的增長而變得功能失調,並導致大多數老年人所特有的肌肉質量、力量和耐力下降。 作為 先前的研究 研究發現,虛弱評分較高的老年人的死亡風險增加兩倍,揭示如何阻止這種肌肉退化可能會顯著延長壽命。

在這項研究中,研究人員測試了複合煙醯胺單核苷酸 (NMN) 的作用,它是重要輔酶煙鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前體。 儘管 NAD+ 對於健康的細胞功能至關重要,但其水平通常會隨著年齡的增長而下降,並導致組織和器官功能障礙以及許多慢性疾病。 因此,團隊為老年小鼠補充了NMN,以確定增加NAD+ 水平是否會對血管功能、血流量和運動能力產生影響,而這些功能、血流量和運動能力通常會隨著年齡的增長而減弱— —事實確實如此。

血管老化如何使我們衰老

在我們的血管系統中,動脈、靜脈和毛細血管內部有一層稱為內皮的細胞,它們是我們擁有的最小且最豐富的血管,負責在血液和組織之間交換氧氣和營養物質。 隨著我們的血管系統隨著年齡的增長而惡化,這些內皮細胞的數量和品質也會下降。 也稱為衰老血管理論,許多研究人員現在推測,血管健康的這種生理衰退是衰老和與年齡相關的疾病的主要原因,因為器官和組織依賴其毛細血管網絡的正常功能。 

骨骼肌是體內受血管老化影響最大的組織之一。 隨著年齡的增長,我們肌肉的內皮細胞減少了新血管形成(新血管的形成),同時血管損失和細胞凋亡或程序性細胞死亡增加。 這些與年齡相關的變化會導致老年人肌肉減少、力量和耐力下降,從而導致虛弱和過早死亡。

眾所周知,運動可以促進中青年血管新生並延緩血管衰老,但我們還不知道為什麼老年人會導致骨骼肌對運動的這些影響變得不敏感。 這使得Das 和同事推測,這种血管和肌肉功能障礙涉及NAD+ 和一種名為SIRT1 的蛋白質水平的下降,SIRT1 的功能依賴於它——隨著NAD+ 水平隨著年齡的增長而下降,SIRT1 的活性也會下降。 除了支持細胞代謝和延長壽命之外,SIRT1 活性對於年輕肌肉的新血管形成過程也至關重要。 然而,尚不清楚該蛋白質是否也可以修復和重塑老年動物骨骼肌的脈管系統。 

在我們的血管系統中,動脈、靜脈和毛細血管內部有一層稱為內皮的細胞,它們是我們擁有的最小且最豐富的血管,負責在血液和組織之間交換氧氣和營養物質。

成熟肌肉的衰退和功能障礙

為了回答這些問題,研究小組研究了骨骼肌內皮細胞中低 SIRT1 和 NAD+ 活性是否會導致隨著年齡的增長而導致血流和耐力不足,以及恢復這些低水平是否可以逆轉損害。 首先,正如預期的那樣,他們發現與6 個月大的小鼠相比,20 個月大的小鼠(相當於人類約60 個月)骨骼肌中內皮細胞和毛細血管的數量和質量顯著較低,運動耐力也較低。代表30歲的人類。 此外,老年小鼠的內皮細胞中 NAD+ 水準顯著低於年輕小鼠。

接下來,他們刪除了一些年輕小鼠的 SIRT1 活性。 儘管這些小鼠還很年輕,沒有活化 SIRT1,但它們的毛細血管密度和數量要低得多,而且跑的距離和時間只有 SIRT1 活化的同窩小鼠的一半。 從本質上講,刪除內皮細胞中的 SIRT1 可以模擬老化對血管的影響。 SIRT1 活性增加後,中年小鼠受益於年輕小鼠所經歷的運動誘導的肌肉新生血管形成。 

NMN 教老鼠新把戲

在發現年輕和老年小鼠在毛細血管健康和運動耐力方面的差異後,下一步是看看補充 NAD+ 水平以及隨後增強 SIRT1 活性是否可以逆轉這些與年齡相關的血管變化。 在這個實驗中,老化小鼠在兩個月的時間內在飲用水中補充 NMN。 以每天每公斤體重 400 毫克 NMN 計算,這個劑量大致相當於一個平均體重 176 磅的美國人需要 2,600 毫克 NMN。 經過NMN治療後,這些小鼠的毛細血管數量和密度恢復到年輕小鼠的水平,耐力能力提高了80%。 他們還測試了 SIRT1 是否對這種逆轉至關重要——確實如此,因為沒有 SIRT1 的小鼠沒有經歷相同的毛細血管改善結果。

最後,另一種化合物稱為 硫化氫 被發現有利於這种血管再生過程。 雖然硫化氫主要是一種信號分子(以及引起難聞的臭雞蛋味的化合物),但它也調節許多細胞過程,並在預防慢性疾病方面發揮作用。 由於硫化氫與 NAD+ 有許多共同點,例如保護細胞免受發炎氧化壓力和增加 SIRT1 活性,Das 和同事想知道補充這種化合物是否可以放大 NMN 對內皮細胞的影響。 

在老年小鼠(人類年齡為 80 多歲)中,補充 NMN 和某種形式的硫化氫 (NaHS) 的累積效應確實得到了增強。 與單獨補充 NMN 時的 25% 相比,該組合顯著增加了毛細血管密度,並將內皮細胞凋亡減少了 31%。 這兩種組合也增強了運動耐力——雖然接受 NMN 治療的小鼠的跑步時間和距離提高了 1.6 倍,但 NMN-NaHS 組合小鼠的耐力卻增加了一倍。

NMN 和硫化氫不僅可以有效促進新的毛細血管生長,還可以有效治療因血流量減少和血管功能受損而引起的與年齡相關的疾病。

減少肌肉損失,一次一個內皮細胞

即使是80 多歲(至少在人類年齡)的小鼠,肌肉和血管健康狀況與年齡相關的典型下降也出現了顯著逆轉,這些結果可能對老年人產生廣泛的影響,因為他們更有可能患上老年癡呆症。虛弱及其隨後增加的死亡風險。 關於 NMN,作者總結道:“據我們所知,這是小分子首次在高齡誘導新生血管形成。”

雖然我們不知道這些結果是否會轉化為人類,但 NMN 和硫化氫很可能不僅可以有效促進新的毛細血管生長,還可以有效治療因血流量減少和血管功能受損而引起的與年齡相關的疾病。 此外,其他需要健康血流但功能隨著年齡增長而下降的器官,如大腦、心臟、肝臟和骨骼,可能會受益於類似的 NAD+ 增強治療。 但目前,我們只能隨波逐流,直到完成更多研究。 


參考:

Das A、Huang GX、Bonkowski MS 等。 內皮 NAD+-H2S 訊號網絡的損傷是血管老化的可逆原因[已發表的修正出現在 細胞。 2019 年 2 月 7 日;176(4):944-945]。 細胞。 2018;173(1):74-89.e20。 土井:10.1016/j.cell.2018.02.008

郝Q,週L,董B,楊M,董B,Weil Y。虛弱在預測急診病房老年人死亡率和再入院中的作用:一項前瞻性研究。 科學代表。 2019;9(1):1207。 發佈於 2019 年 2 月 4 日。doi:10.1038/s41598-018-38072-7



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