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NMN 支持衰老豬細胞和小鼠的腸道功能

NMN 支持衰老豬細胞和小鼠的腸道功能

我們的腸道幾乎每天都會自我再生,以保持新陳代謝旺盛。 但隨著年齡的增長,這個過程會減慢,生活在我們腸道中的數十億甚至數萬億微生物變得不平衡。 這就是為什麼許多雜貨,從優格到穀物再到康普茶,以及補充劑都被開發為益生菌——含有活微生物的食物或補充劑,旨在維持或改善體內的「好」細菌。 但有沒有辦法直接支持老化腸道的健康呢? 

中國研究人員表明 NMN 補充劑可以支持衰老細胞和組織的腸道結構和功能健康。 江西省科學院的研究小組認為,潛在的機制可能是補充NMN可以增強腸道中的NAD+池,並激活與抗氧化、抗炎和屏障功能相關的信號通路,從而支持小鼠腸道的健康衰老。 在模仿已證實的細胞生長和複製的衰老標誌的衰老細胞培養物中,NMN 支持對氧化壓力和屏障功能障礙的保護作用。

「據我們所知,這項研究是第一個報告 NMN 補充劑對衰老模型腸道功能的影響的研究,我們希望這些發現能夠幫助未來開發延緩腸道衰老的藥物並解釋潛在的調節機制, “作者寫道。

改善腸道完整性

腸道是一個物理和化學屏障,與外界刺激廣泛相互作用,包括各種代謝物、來自免疫細胞的信號和共生微生物。 腸道在一生中也會吸收營養。 隨著腸道老化,此介面篩選營養物質、阻擋病原體和維持微生物組平衡的能力開始惡化。 越來越多的證據顯示老化和腸道微生物群之間存在相互影響。 雖然一些研究表明 NMN 對成年小鼠腸道微生物群的影響,但本研究發現補充 NMN 四個月對老化小鼠的腸道微生物多樣性和組成幾乎沒有影響。

為了研究NMN 對與年齡相關的腸道組織結構的調節作用,主要作者孟茹及其同事分析了衰老小鼠的關鍵腸道結構——小腸的十二指腸、空腸和迴腸,以及結腸(大腸)對照組和 NMN 幹預組。 中國研究小組發現,NMN給藥對空腸和結腸而不是十二指腸和迴腸有顯著影響,例如老年小鼠腸道幹細胞袋(隱窩)減少和對腸道功能至關重要的凹槽(絨毛)長度減少。 腸絨毛在營養吸收中起著至關重要的作用。 NMN給藥增加了空腸絨毛長度,這表明NMN可能起到防止腸絨毛結構和功能下降從而改善營養吸收的作用。 老化會導致腸幹細胞(ISC)的乾性和增殖減少以及細胞凋亡增加。 但是,在本研究中,NMN 可能不會直接影響 ISC。

NAD+ 水平是生理老化的重要指標。 長期服用 NMN 後,空腸 NAD+ 含量升高。 十二指腸、空腸和迴腸是消化和吸收的主要組織,而結腸負責水和電解質的吸收。 先前的研究確定了一種特定的 NMN 轉運蛋白編碼基因 (Slc12a8),該基因在空腸和迴腸中的基因活性水平高於在結腸中。 Ru 及其同事推測,高水平的 Slc12a8 促進空腸對 NMN 分子的更高吸收,從而增加空腸 NAD+ 水平。

NMN 支持衰老豬細胞和小鼠的腸道功能

增強屏障功能

Ru 和同事隨後深入了解 NMN 如何在老化過程中支持腸道完整性。 由於 NMN 是 NAD+ 的前體,因此他們研究了某些與細胞健康、衰老和生存相關的酶,這些酶依賴 NAD+ 發揮作用,例如 Sirtuin 酶家族。 中國研究人員發現,接受 NMN 治療的衰老小鼠的兩種沉默調節蛋白(SIRT3 和 SIRT6)的基因活化顯著增加。 SIRT3 透過增強抗氧化反應來對抗氧化壓力。 SIRT6 參與發炎、基因組穩定性和代謝平衡,據報導刺激該基因可以延長小鼠的壽命。

此外,NMN 還增強了與腸道屏障功能和抗氧化防禦相關的基因的活性,尤其是 Nrf2。 SIRT6 被發現是一種 Nrf2 共活化劑,可調節幹細胞中的氧化壓力。 基於 Nrf2 的信號傳導還進一步提高了腸道必需的緊密連接蛋白的水平,這些緊密連接蛋白是腸道充當屏障,僅允許吸收特定分子(例如水和營養物質)所必需的。

一項早期研究報告,SIRT3 可以透過降低氧化壓力來維持 SIRT6 水平,而 SIRT6 透過上調 Nrf2 依賴性 SIRT3 基因活性來維持 SIRT3 水平。 因此,Ru 和同事認為潛在機制可能是 NMN 增強 NAD+ 池並活化 SIRT3/6。 這些變化增強了與抗氧化和上皮屏障功能有關的基因活性,從而延緩了由氧化壓力過度產生引起的衰老,並改善了腸道屏障功能。

令人窒息的衰老

為了進一步驗證NMN在緩解與年齡相關的腸道屏障功能中的作用及其潛在分子機制,Ru及其同事利用豬腸道細胞評估了NMN對細胞抗氧化能力和上皮屏障功能的影響。 用一種名為 D-gal 的衰老誘導分子處理培養的豬腸道細胞,會導致細胞衰老的兩個關鍵驅動因素增加:氧化壓力和發炎基因的活性。 然而,D-gal 處理的豬腸細胞中的氧化壓力和這些發炎基因的活化均因 NMN 處理而減少。

這項研究將 NMN 對老化小鼠空腸的影響與 NMN 透過調節基於 SIRT6/3-Nrf2 的抗氧化信號通路來減輕衰老相關的腸道氧化壓力和屏障功能障礙的能力聯繫起來。 迄今為止,人們對 NMN 對人類腸道的影響知之甚少。 雖然有數據證實人類腸道中 NMN 轉運蛋白 Slc12a8 水平較高,但未來的研究需要弄清楚 NMN 支持健康腸道老化的能力是否也適用於人類。

參考:

羅C,丁W,楊C,張W,劉X,鄧H。煙酰胺單核苷酸給藥通過Sirt3-Nrf2 軸恢復氧化還原穩態並保護老年小鼠免受氧化應激引起的肝損傷。 J 蛋白質體研究。 2022;10.1021/acs.jproteome.2c00167。 doi:10.1021/acs.jproteome.2c00167



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