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NR 與 NMN:NAD+ 前身之戰

NR 與 NMN:NAD+ 前身之戰

菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (nad+) 是我們在高中生物課中學到的分子之一。 問題是,它是如此普遍,以至於當我們記住它來回答考試問題時,它就會變得無聊,並被扔進我們腦海中的垃圾桶。 這種化合物參與最基本但最重要的過程,例如細胞如何產生能量。 這正是為什麼對 nad+ 和前體進行如此多的研究來提高其水準。 由於 nad+ 參與如此多的過程,如果其水平下降或失調(這種情況發生在健康狀況不佳和衰老的情況下),那麼該人的未來看起來並不特別光明。

多年來,nad+ 前體菸鹼酸和菸鹼醯胺被研究並用於治療糙皮病——一種由維生素 b3 缺乏引起的疾病,在 1900 年代肆虐歐洲和美國。 隨著人們對 nad+ 及其在代謝和細胞反應中的作用的了解不斷擴大,nad+ 及其前體逐漸在現代醫學中得到更深入的研究,尤其是在老化領域。 但在過去二十年中,兩種稱為菸鹼醯胺單核苷酸 (nmn) 和菸鹼醯胺核苷 (nr) 的 nad+ 增強分子因其在支持健康老化和長壽方面的潛力而受到關注。

Nmn 和 nr 如何產生 nad+

透過過去的幾十年, 巨大的調查努力 NAD+合成圖譜達到了頂峰,該圖譜很複雜並且有許多入口點。 這種重要的分子可以透過犬尿氨酸途徑由色氨酸、Preiss-Handler 途徑中的菸鹼酸(也稱為維生素B3)以及搶救和細胞外循環途徑(這就是NMN 和NR 的來源)製成。

這兩條途徑是以快速有效的方式提高細胞 nad+ 水平的有效方法。 在細胞內,菸鹼醯胺會經由一種稱為菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶 (nampt) 的酵素代謝為 nmn,然後經由 nmnat 代謝為 nad+。

有細胞內nampt(inampt)和細胞外nampt(enampt)。 除了細胞內nam和nmn參與挽救途徑外,細胞外菸鹼醯胺、nmn和nr也參與此途徑。 細胞外 nmn 通常透過稱為 nad 酶的酶轉化為 nr 或 nam,但目前尚未發現這種酶(即 cd38/cd157 和 cd73)。 

雖然相對較小的 nam 分子可以擴散到細胞中,但較大的 nr 分子會透過平衡核苷轉運蛋白 (ent) 家族轉運到細胞中。 nmn 有其自己的特定細胞轉運蛋白,稱為 slc12a8。 當 nam 進入細胞時,它直接參與挽救途徑。 被細胞吸收的 nr 透過菸鹼醯胺核苷激酶 1 或 2 (nrk1/nrk2) 轉化回 nmn,然後進一步轉化為 nad+。

NAD+ 水平並不總是透過直接吸收 NR 或 NMN 來提高。 事實證明,我們消化道中的微生物(腸道微生物組)正在將 NR 和 NMN 轉化為另一種稱為菸鹼酸單核苷酸 (NaMN) 的分子,該分子被傳遞到犬尿氨酸途徑。 

Nmn 和 nr 如何產生 nad+

Nr 和 nmn 哪個比較好?

Nad+ 增強已被證明可以支持實驗室動物模型(例如蛔蟲)的健康衰老 秀麗隱桿線蟲, 果蠅 黑腹果蠅和老鼠。 在這些臨床前數據的支持下,許多活躍的人類研究正在評估 NAD+ 前體如何支持人類健康老化。

使用 nmn 補充劑的臨床前研究表明,它有助於健康衰老,包括幫助血管健康和體重管理。 其他研究表明,nmn 補充劑可提高 nad+ 水平,以支持代謝和大腦健康以及健康老化。 例如,粒線體自噬是一種靶向並降解受損細胞發電器(粒線體)的機制,對於粒線體平衡和健康老化至關重要。 nmn 和 nr 誘導線粒體自噬的事實於 2014 年首次報道,此後多個研究實驗室在細胞培養和動物模型中進行了報告。 粒線體自噬障礙也被認為與大腦健康和健康老化有關。 因此,增強粒線體自噬 NMN補充劑 可能是促進認知健康的有效策略。

許多研究也認可 nr 支持健康老化和大腦健康的能力。 當給予秀麗隱桿線蟲、黑腹果蠅或一系列過早老化的小鼠模型時,nr 與 nmn 一樣支持健康老化。 雖然可能涉及依賴 nad+ 的不同途徑,但改善 dna 修復和粒線體自噬作用是透過 nad+ 支持健康的機制之一。 nr 補充劑已被證明可以支持小鼠的健康新陳代謝和體重管理。 值得注意的是,對細胞、蠕蟲和小鼠的平行研究表明,nr 和 nmn 在提高 nad+ 和支持健康老化方面表現出相似的作用。

菸鹼醯胺單核苷酸與菸鹼醯胺核苷:有什麼區別?

除了被稱為磷酸基團的一小部分原子的不同之外,nmn 和 nr 位於相同的路徑中並且可以相互轉換。 最終,nmn(而非 nr)是 nad+ 的直接前身。

在人體中,低劑量的 nmn 耐受性良好,但高劑量給藥可能有害。 在小鼠中,在水中長期服用 nmn 12 個月沒有產生任何有害影響。 在健康的日本男性中,單次口服劑量高達 500 毫克的 nmn 耐受性良好且安全,沒有明顯的副作用。 此外,需要更多的 nmn 臨床試驗來嚴格確定適當的劑量範圍,並包括男性和女性。 已經提出 nmn 的一些潛在副作用,特別是與高劑量給藥同時發生的情況。

與nmn相比,nr的安全性和生物利用度數據完成的臨床試驗更多。 一項關於 nr 對人體血液 nad+ 代謝影響的臨床試驗表明,劑量高達 1000 mg 的 nr 在人體中具有生物利用度、安全性和耐受性良好。 2018 年一項關於 nr 臨床生物利用度的隨機臨床研究得出的結論是,nr 顯示出很少的副作用,如果以 1000 毫克/天的劑量服用,可能被認為是安全的。

還有其他方法可以提高 nad+ 水平嗎?

Nad+合成領域絕不停滯或缺乏創新。 不斷有新的化合物加入競爭。 其中一些策略著重於調節 nmn 生成酶 nampt。 科學家發現 透過增加老年小鼠循環系統中的 eNAMPT 水平,多個組織中的 NAD+ 水平都會增加。

研究發現了兩種分子 與 NMN 和 NR 幾乎相同。 一種稱為還原 NR (NRH) 的 NR 版本也顯示出作為未來 NAD+ 增強劑的優異特性。 這種還原形式的 NR 帶有一個額外的氫原子,在 NAD+ 合成中比單獨的 NR 更強大且更快。 儘管 NR 和 NRH 之間的差異很小,但 NRH 可以使 NAD+ 濃度顯著增加,比既定對照值高 2.5 至 10 倍。 因此,NRH 似乎比 NR 或 NMN 更能超過 NAD+ 合成水平,並且沒有發現不良反應。

Nmn 還有一個簡化版本,稱為 nmnh。 與 nrh 類似,nmnh 也比其氧化形式表現出更強的效力,與 nmn 相比,nad+ 水平的增加速度更快、增加了一倍。 研究表明,nmnh 會導致腎臟、肝臟、肌肉、大腦、棕色脂肪組織和心臟中的 nad+ 水平迅速升高。

Nrh 和 nmnh 均被認為是透過平衡核苷轉運蛋白進入細胞。 nrh 分子可以進入細胞並在細胞中合成 nad+,然後轉化為 nmnh,最終轉化為 nad+。 但細胞外的nmnh必須先經過修飾,去除磷酸基團,轉變為nrh,然後才能進入細胞,然後走與nrh相同的細胞內nad+途徑。 儘管 nrh 和 nmnh 前景廣闊,但仍需進行進一步的研究和人體試驗才能得出明確的結論。 

Nmn 和 nr 如何產生 nad+

我應該服用 nr 還是 nmn?

是否應該服用其中一種 nad+ 補充劑而不是另一種尚無定論。 關於 nmn 和 nr 仍然存在許多問題; 例如,我們不太了解哪些器官吸收這些前驅物來誘導 nad+ 合成,以及 nr 或 nmn 補充劑是否會阻礙其他生物功能。 需要進行人體研究來確定有關 nad+ 前體的新興趨勢的各種問題,以及如何大幅控制其水平以影響並可能改善人類健康。

近年來,深入研究 nad+ 在疾病臨床治療中的潛在用途的大量工作揭示了 nad+ 補充的巨大潛力。 nad+ 前驅物可能存在一個層次結構,與不同化合物補充細胞 nad+ 水準的效力程度一致。 研究人員尚未確定 nad+ 前體與其對人類的影響之間的關係。 儘管還有大量工作要做,nad+ 可能是人類健康老化的關鍵。

 


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參考:

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Palmer RD,Elnashar MM,Vaccarezza M。 改善老化的新方法。 老化醫學(米爾頓)。 2021 年 8 月 4 日;4(3):214-220。 doi:10.1002/agm2.12170。

Reiten OK,Wilvang MA,Mitchell SJ,Hu Z,Fang EF。 NAD+ 前體在健康、疾病和老化方面的臨床前和臨床證據。 機甲老化開發。 2021 年 10 月;199:111567。 doi:10.1016/j.mad.2021.111567。

吉野 J,鮑爾 JA,今井 SI。 NAD+ 中間體:NMN 和 NR 的生物學和治療潛力。 細胞代謝物。 2018 年 3 月 6 日;27(3):513-528。 doi:10.1016/j.cmet.2017.11.002。



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