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我們的腎臟守護者:補充 nmn 如何恢復老年小鼠的腎功能

補充 nmn 可恢復老年小鼠的腎功能

隨著年齡的增長,身體的所有器官都會出現衰退和功能障礙——腎臟也不例外。 儘管腎臟疾病可以在任何年齡發生,但老年人越來越容易受到這些器官的損害或傷害,超過 50% 的 75 歲以上的人被認為患有某種形式的腎臟疾病。

每七個美國人就有一個 患有慢性腎臟疾病——而且他們中的許多人並不知道自己患有這種疾病,因為腎臟衰退通常很少或沒有明顯的症狀。 由於慢性腎臟疾病會迅速發展為更嚴重的階段,最終導致透析和腎移植的需要,因此提高我們對這些豆狀器官老化原因以及我們可以採取哪些措施的理解至關重要。 

在最近發表的一項研究中 老化來自中國北京的研究人員旨在利用一種名為菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)的化合物來實現這一目標。 它是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前體,是一種必需的輔酶,其水平隨著年齡的增長而下降,同時器官功能也隨之衰退。 研究表明,補充 NMN 可以提高 NAD+ 水平,減輕動物器官功能障礙並延緩老化過程。 在這項研究中,Yi 和同事使用補充 NMN 來使與老年小鼠腎臟老化和功能障礙有關的幾種蛋白質正常化。 

大海撈針:利用蛋白質體學找出腎臟老化的蛋白質 

腎臟的主要工作包括過濾和清除體內的廢物、藥物和多餘液體,同時平衡液體和鹽的整體平衡。 涉及廢物過濾的主要結構是腎小球-一小簇血管,可作為微觀過濾器。 隨著年齡的增長,腎小球功能下降,濾過率降低並導致腎臟疾病。 先前的研究已經發現數千種蛋白質參與腎臟的這些關鍵作用,但科學家尚未準確地確定哪些蛋白質與老化直接相關。 

透過蛋白質體學或蛋白質的大規模研究,Yi 和同事研究了數千種可能對腎臟健康發揮作用的潛在蛋白質。 雖然先前的研究尚未能夠為腎臟老化的生物標記定義一致的蛋白質組學結果,但該研究小組將數千種蛋白質的範圍縮小到只有27 種。透過觀察8 週大的年輕腎臟之間蛋白質水平的差異透過對老鼠和 96 週大的老鼠(相當於人類大約 70 歲)的研究,Li 及其同事在查明我們的腎臟如何以及為何衰老方面又向前邁進了一步。

詳細了解老化腎臟的失調蛋白質

在老年小鼠中,27 種已鑑定的蛋白質中有 19 種增加或上調,而其他 8 種則減少或下調。 在老年腎臟中高度上調的一種蛋白質是乙醛脫氫酶 1 (ALDH1A1)。 雖然這種酵素對於酒精、藥物和視黃醇(維生素 A)的代謝至關重要,但其過度表達與多種疾病有關,包括腎臟疾病。

一些下調的蛋白質是過氧化物酶體——細胞內的小結構,含有完成各種代謝反應所需的 50 多種重要酶。 儘管它們存在於全身的細胞中,但過氧化物酶體在腎臟和肝臟中最豐富。 這些細胞器或細胞器官是有益的,因為它們可以降解發炎活性氧(ROS),這些活性氧在細胞中累積並透過引起氧化壓力而損傷細胞。 與體內的其他器官和系統一樣,氧化壓力是導致腎臟損傷和老化的重要因素。 老化小鼠腎臟中另外兩種酵素的含量降低,它們是過氧化氫酶和谷氧還蛋白-1,這兩種酵素都能抑制 ROS 並減少氧化損傷。 

腎臟的主要工作包括過濾和清除體內的廢物、藥物和多餘液體,同時平衡液體和鹽的整體平衡。

利用 NMN 使蛋白質恢復平衡

在確定了老年和年輕小鼠腎臟之間與蛋白質相關的差異後,Yi 和同事每隔一天給老年小鼠補充 NMN,持續四個星期,劑量為每公斤體重 500 毫克 (mg)。 對於人類劑量來說,這相當於每隔一天服用約 2,000 毫克(2 克)NMN。

四個星期後,接受 NMN 治療的小鼠幾乎所有失調的蛋白質都出現了顯著逆轉。 隨著年齡的增長,過度表達的 19 種蛋白質中,有 16 種的水平降低到正常水平,而 8 種表達不足的蛋白質中,有 6 種的水平增加到年輕時的水平。 透過這些逆轉,當蛋白質無法維持適當的穩態或平衡時,NMN 成功地將老化的小鼠腎臟從蛋白質穩態喪失中拯救出來。 當這種損失發生時,蛋白質活性可能會變得太高或太低而無法發揮作用,或者蛋白質會錯誤折疊而無法發揮其作用。作為衰老的標誌之一,這種蛋白質穩態或平衡的損失具有內在的聯繫腎臟和所有器官的老化加劇,因為不平衡或錯誤折疊的蛋白質無法正確發揮作用。

NMN 減少的蛋白質之一是 ALDH1A1,研究人員認為它可能是治療腎臟老化的潛在治療標靶。 相反,NMN 增加了 Pck1 的水平,而 Pck1 是老化腎臟中下調最顯著的蛋白質。 Pck1 參與糖質新生作用-肝臟和腎臟產生自己的葡萄糖為大腦和肌肉提供能量的過程。 Pck1 水平低與老化有關 老鼠的壽命較短

最後,NMN 顯著減輕了與年齡相關的過氧化物酶體數量和活性損失,表明 NMN 可以減少腎臟中有害的 ROS 積聚。 NMN 也與氧化壓力有關,它可以逆轉老年小鼠腎臟中抗氧化酶過氧化氫酶和谷氧還蛋白-1 的低水平。 

腎臟老化與人類:下一步是什麼?

雖然這些結果對於患有腎臟疾病的老年小鼠來說是有希望的,但我們還不知道這 27 種蛋白質在老年人的腎臟中是否也失調。 如果發現小鼠和人類之間的蛋白質組分析相似,則可能為使用小鼠蛋白質組評估人類老化的其他方面打開大門。 我們已經知道,低水平的抗氧化酶和過氧化物酶體與多種疾病有關,下一步將是看看補充 NMN 是否可以減輕這些損失,以預防人類腎臟疾病。 

參考: 

Hakimi P、Yang J、Casadesus G 等人。 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(GTP)胞質形式在骨骼肌中的過度表現會重新影響小鼠的能量代謝。 生物化學雜誌. 2007;282(45):32844-32855。 土井:10.1074/jbc.M706127200

Vasko R. 過氧化物酶體和腎損傷。 抗氧化氧化還原訊號。 2016;25(4):217-231。 土井:10.1089/ars.2016.6666

易明,馬Y,朱S,等。 比較蛋白質體學分析確定了腎臟老化的生物標記。 老化(紐約州奧爾巴尼)。 2020;12(21):21890-21903。 土井:10.18632/老化.104007



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