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可塑性神奇的大腦:研究發現了支持小鼠神經可塑性和記憶力的關鍵化合物

可塑性神奇的大腦:研究發現了支持小鼠神經可塑性和記憶力的關鍵化合物

塑膠生活真是太棒了——不僅對肯和芭比來說,而且對我們的大腦來說也是如此……好吧,不是那種塑膠。 神經可塑性,或大腦適應、改變其結構以及重新連接稱為突觸的連接以響應新體驗的能力,是隨著年齡的增長而保持認知活力和記憶力的關鍵因素。 適應性更強的大腦在損傷後能夠更好地自我修復,促使研究人員將神經可塑性背後的機制歸零,以此作為支持年齡增長認知的一種方式。

英國劍橋大學和利茲大學的一個這樣的研究小組就是這樣做的。 出版於 分子精神病學 2021 年 7 月楊和同事在一系列囓齒動物實驗中成功逆轉了與年齡相關的記憶喪失。 透過針對大腦中稱為神經周圍網的特定結構並增強稱為 6-硫酸軟骨素的化合物的活性,這項研究為在人類中測試類似的干預措施奠定了基礎。 這樣,就有可能幫助 40% 的 65 歲或以上患有與年齡相關的記憶障礙的人。  

除了(神經周圍)網之外什麼都沒有

神經周圍網 (PNN) 是細胞外基質中的軟骨樣結構,是一種為大腦提供結構「支架」的化合物網絡,主要圍繞抑制性神經元並調節突觸可塑性水平。 這些結構出現在兒童早期的大腦中,此時增強的發展可塑性往往會下降。 隨著年齡的增長,PNN 會確保可塑性部分關閉,使大腦的使用效率更高,但適應性較差。 

PNN 控制可塑性的能力取決於稱為硫酸軟骨素的化合物,它是軟骨的組成部分。 4-硫酸軟骨素 (C4S) 會抑制大腦可塑性,而另一種形式的 6-硫酸軟骨素 (C6S) 則可以增強突觸適應性。 隨著年齡的增長,這兩者之間的平衡往往會發生變化——C4S 活性增加,而 C6S 活性減少——研究人員認為這會導致與年齡相關的記憶障礙。  

行為測試讓老年動物感到困惑

在這項研究中,Yang 和同事使用三種記憶測試:自發性物體辨識(SOR)、自發性交替(SA),研究了操縱老年囓齒動物的PNN(透過使它們更加以C6S 為主或完全刪除PNN 活動)如何影響認知。 )和大理石埋藏(MB)。 

行為測試讓老年動物感到困惑

SOR 測試測量自發性的探索行為,因為年輕的囓齒動物傾向於尋找新奇的物品,這意味著它們更喜歡探索新的東西而不是熟悉的東西,表現出對它們已經見過的物體的認可。 這項測試需要大腦嗅週皮質(PRh)的正常運作,它在物體辨識和儲存物體相關資訊記憶中發揮重要作用。 

同樣,SA 測試依靠海馬體​​(大腦中與學習和記憶最相關的區域)來評估囓齒類動物在迷宮中探索新環境的意願。 第三個測試是埋彈子,是一項針對囓齒類動物的探索性行為任務——簡單地埋葬暴露的彈子——需要海馬體、額葉皮質和前額葉皮質的正常運作,這些皮質負責調節注意力、情緒和衝動控制以及解決問題。   

不出所料,20 個月大的老年小鼠(相當於人類 60 多歲)在所有三項測試中都表現出記憶力下降,而年輕的小鼠則表現出強大的記憶能力。 研究小組隨後想知道 PNN 是否是造成這種與年齡相關的記憶喪失的原因,他們透過刪除一個名為 hapln1 完全減少 PNN 活動。 

他們發現,PNN 活性的減弱可以防止老年小鼠在 SOR 測試中出現與年齡相關的記憶喪失,從而將它們在第一次看到新物體後的記憶保留時間從 6 小時延長到 48 小時。 這些結果表明 PNN 與老年小鼠 SOR 記憶的喪失有關。

6-硫酸軟骨素被證明對認知至關重要

接下來,Yang 及其同事透過基因方法降低了老年小鼠大腦中的 C6S 活性,其理論是 C4S 與 C6S 的比例不平衡會抑制神經可塑性並使記憶力惡化。 他們發現,在年僅11 週(人類為20 歲出頭)的小鼠中,將這一比例提高50% 以上(更以C4S 為主)會強烈抑制神經突的生長——神經元在生長過程中產生新投射的過程— 並導致 SOR、SA 和 MB 測試中過早出現記憶缺陷。 

另一方面,增強 C6S 活性有利於記憶和認知,從根本上扭轉與年齡相關的記憶喪失。 使用包含恢復C6S 活性的基因的「病毒載體」(一種將遺傳物質傳遞至目標細胞的標準方法),20 個月大的小鼠沒有表現出任何記憶缺陷,這表明C6S 水平對記憶和神經可塑性的重要性。 

作為該研究的作者之一,利茲大學生物醫學學院的 Jessica Kwok 博士, 在這項實驗中,“當我們用這種療法治療衰老小鼠時,我們看到了顯著的效果。記憶力和學習能力恢復到了它們年輕時以來從未見過的水平。”

研究確定了支持小鼠神經可塑性和記憶力的關鍵化合物

從小鼠到人類

這項研究的作者希望操縱硫酸軟骨素和 PNN 活性將有助於支持人類認知, 陳述”,“總的來說,這項研究的結果證明了老年大腦記憶喪失的機制,並表明針對 PNN 的治療有可能改善與衰老相關的記憶缺陷。” 

這項研究可能會產生廣泛的影響,因為事實證明,減少 PNN 活性或將平衡轉向增加 6-硫酸軟骨素活性對老年囓齒動物的大腦非常有益。 研究小組已經確定了一種可能的人類幹預措施,可以抑制 PNN 的形成,但現在判斷這是否會支持老年人的記憶或認知還為時過早。 

然而,資深作者、劍橋大學的 James Fawcett 教授, 樂觀地得出結論”,“令人興奮的是,雖然我們的研究只針對小鼠,但同樣的機制應該在人類身上發揮作用——人腦中的分子和結構與囓齒類動物的相同。這表明也許有可能預防人類在老年時不會出現記憶喪失。”

參考: 

楊,S.,吉古特,S.,莫利納羅,A. 等人。 6-硫酸軟骨素是老化過程中神經可塑性和記憶力所必需的。 摩爾精神病學 (2021)。 https://doi.org/10.1038/s41380-021-01208-9



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