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使用 nmn(一次一條血管)使老化的大腦恢復活力

使用 nmn(一次一條血管)使老化的大腦恢復活力

大腦負責我們的每一個想法、情緒、運動和記憶,無可否認,它是身體中最複雜、最強大的器官。 然而,儘管大腦如此複雜,但它有一個(有時)致命的缺陷——它無法儲存保持身體和大腦正常運作所需的大量能量。 大腦不依賴儲存系統,而是透過其稱為神經血管系統的血管網絡不斷接收營養和氧氣。 眾所周知,僅僅幾分鐘後,大腦血流完全阻塞(通常稱為中風)可能導致無法挽回的腦損傷或死亡。 

然而,當大腦的能量需求與其腦血流功能之間存在輕微不匹配時,就會對大腦造成不太直接且更微妙的傷害。 如果大腦的血管系統變得缺乏調節、功能失調或受損,就會因為缺乏適當的血流而開始出現認知障礙。 而且,隨著年齡的增長,神經血管系統失調的可能性越來越大。

儘管我們不確定如何預防或逆轉這種與年齡相關的大腦血管功能障礙,但許多研究人員最近一直關注隨著年齡增長而常見的 nad+(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)水平的下降。 nad+ 是我們每個細胞正常運作所需的重要輔酶; 它的水平下降與許多(如果不是全部)與年齡相關的慢性疾病有關,包括認知能力下降和神經血管疾病。

在最近發表的一項研究中 下呂科學恩斯主要來自俄克拉荷馬大學的研究人員旨在利用 NAD+ 的前體之一——NMN(煙酰胺單核苷酸)來對抗低 NAD+ 水平和隨年齡增長常見的神經血管功能障礙。 透過這項研究,Kiss 和同事揭示了這種 NAD+ 增強劑如何改善腦血流系統和整個大腦的健康和完整性,從而使一組老年小鼠的神經血管恢復活力。

順其自然:大腦如何依賴血管

人們曾經認為大腦和血管是兩個完全獨立的系統,許多早期的神經科學家認為,大腦對流入其中的富含營養和氧氣的血液沒有太多的控製或調節能力。 現在,腦細胞和腦血管之間的相互依賴性得到了認可,這個複雜的網絡被稱為神經血管單元(nvu)。 由於 nvu 的健康是整個大腦健康的基礎,因此該系統的損傷或功能障礙會增加老年人罹患神經退化性疾病的風險。

功能性 nvu 的一個重要方面是其維持大腦活動和腦血流之間緊密「耦合」的能力。 這個過程被稱為神經血管耦合,確保大腦中需要更多能量的區域在需要時接收到能量,而能量密集度較低的區域則與稍低的血流量相符。 另一方面,神經血管 聯合國當腦細胞活動和血管功能和血流受損或不匹配時,就會發生耦合,導致認知障礙。

當腦細胞活動、血管功能和血流受損或不匹配時,就會發生神經血管解偶聯,導致認知障礙。

增強 nad+ 增強腦部功能

在這項研究中,kiss 和同事給 24 個月大的小鼠(相當於人類約 60 個月)注射了 nad+ 前體 nmn,為期兩週。 以 500 毫克/公斤/天計算,這個劑量相當於一個平均體重 176 磅的美國人每天幾乎 3 克 nmn。 在此基礎上,他們研究了與 nvu 相關的基因的活性,以及​​它們如何隨著 nmn 補充而改變。

在未接受 nmn 治療的老年小鼠中,近 600 個與 nvu 相關的基因與年輕小鼠的基因有差異性活化。 老化與發炎、細胞凋亡(程序性細胞死亡)、細胞能量發電廠(粒線體)功能障礙以及氧化壓力(稱為活性氧的發炎化合物的積累)相關的基因增加有關,所有這些都會損害細胞內華達大學。 接受 nmn 治療後,超過一半的改變基因表現出逆轉到年輕水平。 

Nmn 還增強了與血腦屏障(bbb) 完整性相關的多個基因的活性,血腦屏障是半滲透性但高度選擇性的細胞邊界,充當大腦的內部安全系統,保護其免受毒素或其他外來物質的侵害。 此屏障由稱為腦微血管內皮細胞的微小細胞組成,使 bbb 成為 nvu 的重要組成部分。

隨著神經發炎和氧化壓力的增加,血腦屏障開始崩潰,補充 nmn 可能是保持血腦屏障完整性並降低隨著年齡增長而出現神經血管疾病風險的簡單方法。 正如作者所說,“根據我們的發現,nmn 上調控制屏障完整性的因素,確定 nmn 治療是否也可以防止與年齡相關的血腦屏障破壞也將非常有意義。”

Sirtuins的配角

NMN 對神經血管健康有益的關鍵方面是 SIRT1 的活性,SIRT1 是 Sirtuin 家族中的一種蛋白質,有助於調節各種細胞過程,包括粒線體功能、抗氧化壓力和發炎以及老化。 由於 SIRT1 依賴 NAD+ 才能正常發揮作用,因此低水平的 NAD+ 隨後會抑制 SIRT1 活性。 這些與年齡相關的 SIRT1 活性下降在這項研究中得到了證實——老年小鼠受 SIRT1 嚴格調控的基因活性顯著降低,而 NMN 治療後這種情況得以逆轉。 

研究團隊也想知道 sirt1 是否是 nmn 提供其神經血管恢復活力所必需的——事實證明,確實如此。 在先前發表的一項研究中 同一支團隊在小鼠體內刪除 SIRT1 會阻止 NMN 的有益作用在老年小鼠的神經血管系統中發揮作用,這表明 SIRT1 在保護 NVU 方面發揮重要作用。 

Kiss 和同事也很好奇,NMN 與活化 SIRT1 的化合物(例如 白藜蘆醇,隨著年齡的增長,將有利於血管和認知健康。 作者提出,「NAD+ 加強治療(例如,與 STAC [SIRT1 活化化合物] 組合)可用於開發新的神經血管保護藥理學方法,以預防和治療 VCI [血管性認知障礙] 和老年人的神經退化性疾病。

提高 NAD+ 水平(隨後增加 SIRT1 活性)可能是對抗這些疾病並隨著年齡增長支持大腦健康的新方法。

Nmn 是 nvu 的 vip

65 歲以上的美國人中有十分之一,85 歲以上的美國人中有近三分之一患有某種形式的認知障礙,因此我們必須找到預防、治療或扭轉這種與大腦相關的衰退的方法。 由於最近才發現 NVU 功能障礙在神經退化性疾病的發展中發揮重要作用,因此提高 NAD+ 水平(隨後增加 SIRT1 活性)可能是對抗這些疾病並隨著年齡增長支持大腦健康的一種新方法。 正如 Kiss 和同事總結的那樣,“我們希望我們的發現將有助於未來揭示神經血管 NAD+ 耗竭在大腦老化和 VCI 發病機制中的機製作用。”

參考: 

Kiss T、Nyúl-Tóth Á、Balasubramanian P 等。 補充菸鹼醯胺單核苷酸 (NMN) 可促進老年小鼠的神經血管再生:SIRT1 活化的轉錄足跡、粒線體保護、抗發炎和抗凋亡作用。 老年科學。 2020;42(2):527-546。 土井:10.1007/s11357-020-00165-5

Tarantini S、Valcarcel-Ares MN、Toth P 等人。 補充菸鹼醯胺單核苷酸 (NMN) 可挽救老年小鼠的腦微血管內皮功能和神經血管耦合反應,並改善認知功能。 氧化還原生物。 2019;24:101192。 土井:10.1016/j.redox.2019.101192



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