長壽文章

改變尺度:nmn 透過促進健康的骨脂肪平衡來緩解骨骼衰老

給病人看脊椎X光片; NMN 透過促進健康的骨脂肪平衡來緩解骨骼衰老

骨質疏鬆症影響 50 歲以上的三分之一女性和五分之一男性,骨質疏鬆症會導致老年人發病率和死亡率顯著增加。 隨著年齡的增長,骨骼變得越來越脆弱,骨骼系統無法完全支撐身體,導致骨折、跌倒和虛弱,從而降低獨立性和生活品質。 

雖然導致骨骼老化的因素有很多,但間質基質細胞(msc)再生能力的降低可能是主要原因。 骨髓中發現的這些成體幹細胞充當骨骼組織的構建塊,因為它們可以發育成稱為成骨細胞的骨細胞。 然而,隨著年齡的增長,間質幹細胞所貢獻的細胞往往會改變——它們不會產生更多的成骨細胞,而是開始優先發育成脂肪細胞或脂肪細胞。 隨著骨骼脂肪平衡的變化,骨質疏鬆和脂肪堆積的風險增加,導致隨著年齡的增長健康惡化和慢性疾病的發展。 

儘管間質幹細胞的數量和功能確實會隨著年齡的增長而下降,但研究人員認為有一些方法可以對抗這種下降,並改善老年人中常見的骨脂肪失衡。 其中一種方法是使用菸鹼醯胺單核苷酸 (nmn),它是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (nad+) 的前體,nad+ 是細胞功能、能量產生和老化過程調節的重要輔酶。 在最近發表的一項研究中 細胞死亡與疾病Song 和同事從其在擴大 MSC 數量和品質方面的作用開始,研究了 NMN 如何在細胞模型和動物老化模型中將平衡從脂肪形成轉變為骨促進。 由於間質幹細胞無法再生與許多其他疾病有關,從神經退化性疾病到代謝性疾病,這項研究表明,NMN 可能是一種有前途的療法,不僅可以治療骨質疏鬆症。

肩部X光檢查; 隨著年齡的增長,骨骼變得越來越脆弱,骨骼系統無法完全支撐身體,導致骨折、跌倒和虛弱,從而降低獨立性和生活品質。

老化細胞如何導致骨脂肪失衡

由於間質幹細胞是長壽細胞,它們更容易受到老化過程的影響,導致功能障礙增加和無法再生。 為了在一生中產生新的健康骨細胞,成骨細胞需要不斷地被源自間質幹細胞的新骨細胞取代。 但是,隨著年齡的增長,間質幹細胞的功能會下降,這是由於發炎和氧化壓力(損害細胞和dna 的反應性化合物的積累)或自噬減少(我們的內部回收程序,從體內清除有毒或功能失調的細胞)造成的。 這種與年齡相關的損傷部分是由表觀遺傳變化控制的,表觀遺傳學變化是可逆的修飾,不會改變 dna 序列本身,而是根據身體讀取 dna 的方式導致基因活性發生變化。 由於這些表觀遺傳學變化,間質幹細胞偏離了成骨細胞的正常分化,造成骨脂肪失衡,這是骨骼老化和骨質疏鬆症的特徵。

Nmn 使骨骼變得更強壯

在這項研究中,song 和同事希望 nmn 能夠重新平衡骨骼和脂肪之間的比例,因為 nad+ 水平的下降與加速衰老和慢性疾病的發展有關——包括 骨質疏鬆症。 首先,研究小組將 NMN 注射到小鼠骨髓的 MSC 樣本中,發現 NAD+ 前體顯著促進了細胞培養物中 MSC 的擴增,這意味著它們能夠成功再生。 不僅如此,NMN 還改變了促進骨骼的成骨和形成脂肪的脂肪生成之間的平衡。 應用NMN後,MSCs比脂肪細胞更有可能成為成骨細胞,這表明NMN促進骨形成。 此外,NMN 治療後參與成骨的重要基因顯著上調。

從那時起,研究人員想知道這些結果是否可以從培養皿中的細胞轉化為小鼠。 在一組中年小鼠中,接受 nmn 的小鼠骨骼生長更顯著,脂肪細胞發育較少,骨骼健康標記(包括厚度和密度)也增加。 透過 nmn 治療,典型的與年齡相關的骨生長減少得到恢復。 

Nmn 和 sirt1 的重要組合

最後,song 和同事研究了化合物 sirt1 (sirtuin-1) 是否在 nmn 促進成骨細胞和骨形成中發揮作用。 sirtuins 是一個蛋白質家族,在健康和長壽中發揮著重要作用。 當這些所謂的「長壽基因」的活性下降時,就會出現老化和慢性疾病。 由於去乙醯化酶依賴 nad+,nmn 可以透過先提高 nad+ 水平來增強去乙醯化酶的活性。 其中一種去乙醯化酶sirt1 被認為特別參與骨骼健康和新陳代謝,這使得研究小組想知道sirt1 活性對於nmn 促進成骨和健康的骨脂肪平衡是否是必需的——事實證明,sirt1 活性對於nmn 促進成骨和健康的骨脂肪平衡是否是必需的。

與未接受 nmn 的小鼠相比,接受 nmn 並看到骨質增強益處的中年小鼠 msc 中的 sirt1 活性也增加了一倍。 相反,在刪除了 sirt1 的 nmn 處理的細胞培養物中,msc 經歷了成骨抑制和脂肪生成增加,這表明 nmn 需要 sirtuin 來完成其骨平衡工作。 值得注意的是,刪除 sirt1 的小鼠存活時間不足以在本實驗中進行研究,這顯示了這種蛋白質對於健康和長壽的重要性。

正在進行研究的實驗室科學家; nmn 給予幹細胞促進成骨

對抗骨骼衰老,一次一個成骨細胞

這項研究的結果促使 nmn 作為一種潛在的治療選擇,用於治療 msc 功能障礙和隨年齡增長缺乏再生而導致的疾病,包括骨質疏鬆症。 透過提高 nad+ 水平,補充 nmn 可以增加 sirt1 活性和成骨作用,有效調節隨年齡增長而出現的骨脂失衡並導致骨質流失。 由於富含 msc 的骨髓捐贈通常短缺,而且實驗室培養 msc 存在一些後勤問題,因此 nmn 可能是挽救與年齡相關的骨質流失的更簡單的替代方案。 正如作者總結的那樣,“我們的研究表明 nmn 是一種有前途的潛在療法,可用於 msc 擴增和老化 msc 的恢復活力。” 儘管這項研究沒有測試人類的骨骼生長,但這些結果暗示了 nmn 在未來對抗或預防與年齡相關的骨質流失和骨質疏鬆症的能力。


參考: 

阿爾梅達 m,奧布萊恩 ca。 骨骼老化的基礎生物學:壓力反應途徑的作用。 老年生物科學醫學雜誌. 2013;68(10):1197-1208。 土井:10.1093/赫羅納/glt079

宋傑,李傑,楊峰,等。 菸鹼醯胺單核苷酸透過老化骨髓中的 sirt1 途徑調節間質基質細胞,從而促進成骨並減少脂肪生成。 細胞死亡障礙. 2019;10(5):336。 發佈於 2019 年 4 月 18 日。10.1038/s41419-019-1569-2

烏拉一世、蘇巴拉奧 rb、羅 gj。 人類間質幹細胞—當前趨勢與未來展望。 比奧西代表。 2015;35(2):e00191。 發佈於 2015 年 4 月 28 日。10.1042/BSR20150025



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