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新發現的 nmn 特異性轉運蛋白:slc12a8

Slc12a8 - 新發現的 NMN 特異性轉運蛋白

一項新研究發表於 自然新陳代謝 揭示了一種新的細胞膜轉運蛋白 神經網路。 編碼由 Slc12a8 基因,它允許 NMN 在細胞內直接使用 輔酶A+ 生產。 細胞領域的研究 代謝 已經發現 NAD+ 與年齡相關的下降會對細胞內能量產生負面影響。 隨著時間的推移,NAD+ 可用性的下降被認為與許多通常被認為是衰老的自然結果的慢性疾病有關。 因此,過去幾年人們越來越關注維持 NAD+ 水平以維持代謝功能並預防與年齡相關的疾病的發展。

直到最近,NAD+ 生產的幾個步驟仍然是個謎。 例如,儘管很明顯 NMN 對於 NAD+ 的產生是不可或缺的,但 NMN 能夠進入細胞內部的確切過程尚不清楚。 目前還不清楚 NMN 如何變得可生物利用並用於產生 NAD+ 的生化反應。

科學家知道 NAD+ 的產生依賴於兩種生物合成前體:煙醯胺核苷 (NR) 和 NMN。 人們提出了幾種理論來解釋 NMN 在進入細胞之前必須如何轉化。 最終,發現了一條路。 NAD+ 的生物合成是透過一系列間接且低效的細胞過程來解釋的。

透過這條路徑,NMN的代謝將發生在細胞表面。 NMN 會透過一些平衡核苷酸轉運蛋白的作用失去一些磷酸基團,並轉化回 NR 以便能夠通過細胞膜。 一旦進入其中,就會發生另一系列的生物合成反應來恢復磷酸基團,以便 NR 可以重新組裝成 NMN,用於生產 NAD+。

Slc12a8 基因和 將 NMN 直接遞送至細胞中

研究人員已經確定了 Slc12a8 基因負責編碼 NMN 特異性轉運蛋白。 因此,很明顯 NMN 可以以更有效的方式直接遞送到細胞中。 NMN 被分解為 NR 並隨後重新組裝的細胞表面的間接路徑仍然存在,但轉運機制現在被認為是傳遞和吸收的主要路徑。

此外,科學家認為,表達 Slc12a8 在裡面 腸道 也促進 NAD+ 前驅物以及 NAD+ 本身從天然食物來源的吸收。 由於食物中 NMN 濃度較低,理論上一些 NAD+ 前體可能是由腸道中的細菌生物合成的。

Slc12a8 轉運蛋白促進 NMN 的快速攝取,並解釋了重要的 NAD+ 前體如何變得具有生物可用性。 重要的是要注意 NMN 的快速代謝反應。 幾分鐘內就會發生無數的代謝過程,目的是快速有效地利用這種必需的營養素。

一旦攝入 NMN,幾分鐘內就可以在血液中檢測到它。 根據實驗室的研究,食用後 2-3 分鐘即可在血液中檢測到 NMN。 更重要的是,NMN 在攝取後 10-30 分鐘內到達週邊目標組織。 此外,補充 NMN 的最終目標是 NAD+ 水平的增加,可以在給予 NMN 後 60 分鐘內在組織中檢測到。

透過在動物模型上進行的一系列實驗,科學家發現, Slc12a8 不僅是NMN的特定轉運蛋白,也積極幫助調節和維持NAD+的整體生產水準。 這些實驗的數據表明,當 NAD+ 水平下降時,補償機制就會啟動,其中轉運蛋白會受到 NAD+ 水平的上調。 Slc12a8 基因,以便更多的NMN可以被遞送到細胞。 更仔細的檢查 Slc12a8 該基因顯示它在小腸和胰腺中具有高水平的活性,並且在肝臟和脂肪組織中也有一定的活性。

當轉運蛋白存在時,測量細胞內 NMN 的水平,結果顯示 NAD+ 前體顯著增加。 相較之下,在轉運蛋白存在的情況下,沒有觀察到細胞內 NR 水平的影響,這證實了 NMN 的特異性。 發現轉運蛋白的作用取決於鈉離子的存在。 在動物模型和實驗室中進行的進一步實驗表明,當 Slc12a8 基因被阻斷,NMN的攝取減少。

研究人員現在了解到,NMN 吸收的主要場所是小腸。 的表達 Slc12a8 小腸中的基因含量比其他組織的基因含量高約 100 倍。 為了證明這一點,將 Slc12a8 基因被操縱以阻斷或敲除其在腸道中的作用,從而減少小腸中轉運蛋白的量。 結果,研究人員觀察到細胞中 NMN 濃度顯著降低。 與這些發現一致的是,NAD+ 水平也有所下降,這證實了 NAD+ 的重要性 Slc12a8 用於將 NMN 從腸道運送至循環系統。 NMN 補充劑可以繞過胃內發生的消化過程,在小腸中更有效地代謝。

同時,當 Slc12a8 轉運蛋白過度表達, 即使在正常條件下 NMN 代謝活動極小的組織中,也實現了 NMN 運輸的全部能力。 動物模型研究也表明,在大多數情況下,全身缺乏 Slc12a8 與生存不相容。

在老年時保持適當的 NAD+ 水平

允許 NMN 在細胞內運輸並快速轉化為 NAD+ 的一系列快速事件被認為是滿足 NAD+ 生產迫切需要的受控反應的一部分。 有趣的是,對年長研究對象腸道的觀察表明, Slc12a8 因 NAD+ 含量減少而上調。 研究人員得出結論,NMN 轉運蛋白由 Slc12a8 基因功能調節 NMN 驅動的 NAD+ 生物合成並維持老年人腸道 NAD+ 水平。

該回饋功能 Slc12a8 轉運蛋白對於在老年時維持足夠的 NAD+ 水平至關重要。 當提供足夠的 NMN 時,可以維持足夠的 NAD+ 水平,更接近年輕時的理想產量。 NMN 向腸道的延長釋放將為 NAD+ 的長時間產生提供長效供應。

多項研究表明,使用 NMN 來維持或增加 NAD+ 產生的干預措施可以延遲甚至減少疾病的出現,並對老化過程中發生的代謝下降有緩解作用。

這些最新發現 SLC12A8, nMN 的特定轉運蛋白,提供對 NMN 傳遞的理想路徑的深入了解。 將 NMN 集中輸送到小腸(NMN 被吸收的主要場所),可以更好地持續生產 NAD+。 同樣,延長 NMN 的釋放將使 NAD+ 的輸出更加穩定。 透過使 NMN 的輸送更加直接,代謝更加有效,並且可以保證在周邊組織中的分佈,從而保持生理功能並防止與年齡相關的衰退。 

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