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激發新聯繫:衰老和阿茲海默症期間共同的大腦變化為神經退化性疾病的治療提供訊息

激發新聯繫:衰老和阿茲海默症期間共同的大腦變化為神經退化性疾病的治療提供訊息

從有毒蛋白質的累積到腦部發炎和血管異常,多種生物因素被認為是導致健康老化和阿茲海默症等神經退化性疾病的潛在變化。 但是,我們只是掌握如何使用不同的指標(從基因到神經影像到認知)來進一步了解健康老化和神經退化性疾病。 這些知識對於開發用於個人化診斷和治療的生物標記至關重要。

在這種動力的推動下, 加拿大麥吉爾大學的研究小組創建了一個關於健康老化和大腦中阿茲海默症進展的新模型。 這種新穎的方法匯集了數百個基因對大腦區域效應的直接影響、畸變在大腦連接和血管網絡中的傳播,以及這些改變對認知的影響。 所提出的框架構成了一種有前途的技術,用於識別有效的遺傳靶標,以預防與老化相關的疾病並改善現有的神經退化性疾病。

是什麼推動大腦健康老化?

在我們的細胞內部,我們的遺傳密碼會隨著年齡的增長而改變,導致遺傳活動及其編碼的蛋白質功能改變。 其中一些變化會導致正常老化過程中出現的生物學變化,而另一些則可能導致疾病和健康狀況的發展。

但是,我們對導致老年認知能力下降的遺傳事件知之甚少。 研究人員了解到,像阿茲海默症這樣的疾病不是由任何單一事件引起的,而是由一系列導致疾病的變化的因素引起的 (1)。 這是開發有效藥物來預防或治療與阿茲海默症相關的癡呆症如此困難的原因之一。

基因活化模式調節健康的大腦老化和阿茲海默症的進展

了解大腦老化和認知能力下降的策略

在過去的幾年裡,科學家繪製基因和蛋白質圖譜(稱為基因組學和蛋白​​質組學的領域)的能力取得了重大進展。 借助新技術,科學家現在可以識別不同的基因及其編碼的不同蛋白質。 數據處理和計算的進步使得繪製基因庫的不同部分成為可能。 這使得我們能夠在微觀和分子層面上更好地了解組織中發生的事件。

在更宏觀的層面上,影像技術的進步使研究人員能夠觀察與疾病發展相關的獨特結構的變化。 例如,影像學檢查(如 cat 掃描和 mri)使醫生能夠觀察阿茲海默症典型的異常蛋白質累積、血流改變和萎縮 (2)。

現在,隨著數據建模的進步,科學家可以將這些曾經孤立的發現相互交叉引用,以更全面地了解與衰老和阿茲海默症等疾病發展相關的變化。 這種方法使研究人員能夠確定新的研究目標,並有望找到新的治療可能性。

基因活化模式調節健康的大腦老化和阿茲海默症的進展

加拿大的一組研究人員最近在該雜誌上發表了一篇文章 電子生活 深入了解老化、認知能力下降和阿茲海默症如何交織在一起 (3)。 該研究收集了參與阿茲海默症神經影像計畫隊列的 460 名參與者的數據,這是一項長期研究,追蹤參與者及其隨年齡增長的認知表現。 

這些研究參與者透過 pet 掃描或 mri 拍攝了常規腦部影像。 透過利用現有的大腦基因圖譜和流行病學研究的數據,這些數據使研究人員能夠觀察基因層面上發生的微觀變化,以及宏觀變化,例如異常的蛋白質沉積和血流模式隨著這些患者年齡的增長。

「在老化和疾病研究中,大多數研究都結合了微觀或宏觀尺度的大腦測量,未能在多個空間分辨率下檢測多種生物因素之間的直接因果關係,」 解釋 第一作者 Quadri Adewale,博士。 加拿大麥基爾大學神經病學和神經外科系候選人。 “我們希望將全腦基因活性測量與臨床掃描數據結合在一個全面的個性化模型中,然後我們在健康老化和阿茲海默症中進行了驗證。”

老化和阿茲海默症既有共同的機制,又有不同的機制

透過將遺傳數據的發現與腦部掃描的可見發現進行比較,研究人員描述了導致有毒蛋白質累積和神經元功能障礙的許多變化。 透過這樣做,他們也能夠識別出導致正常老化過程中認知能力下降的基因。

除了至少 65 種不同的生物過程之外,adewale 及其同事總共確定了 111 個導致認知能力下降的基因。 這些發現表明,正常的老化過程和阿茲海默症具有許多相同的生物學途徑。 它還表明,正常老化和阿茲海默症的發展機制存在顯著重疊,儘管與阿茲海默症相關的變化似乎會加速。 

“我們的研究為衰老和阿茲海默症相關生物因素之間的多尺度相互作用以及已識別基因的可能機製作用提供了前所未有的見解,” 結論 資深作者亞西爾‧伊圖裡亞-梅迪納 (Yasser Iturria-Medina),麥基爾大學神經學和神經外科系助理教授。 “我們已經證明,阿茲海默症和健康老化具有複雜的生物學機制,儘管阿茲海默症是一個獨立的實體,其分子和宏觀途徑發生了相當多的變化。”

老化和阿茲海默症既有共同的機制,又有不同的機制

尋找延長健康老化和治療阿茲海默症的基因方法

這項工作對於理解導致老化和阿茲海默症的潛在因素具有重要意義,更重要的是,對於實施生物學定義的患者分層以實現個人化醫療照護具有重要意義。 yasser iturria-medina 博士總結道:“這種個性化模型為老年人大腦的多尺度變化提供了新穎的見解,對於確定未來治療阿茲海默症進展的目標具有重要意義。”

使用這種方法的未來研究將進一步加深我們對認知衰退的理解,並為治療研究提供新的目標。 研究人員還建議,目前配方的適用性和普遍性也應該在其他神經系統疾病(例如帕金森氏症和額顳葉失智症)中進行測試。

參考:

  1.   Dillman AA、Majounie E、Ding J 等。 人類大腦的轉錄組分析表明,突觸基因表現的改變與年齡增長有關。 科學代表。 2017;7(1):16890。 2017 年 12 月 4 日發布。
  2.   Dukart J、Kherif F、Mueller K 等人。 阿茲海默症老化和疾病進展的生成 FDG-PET 和 MRI 模型。 Plos 計算生物學。 2013;9(4):e1002987。 doi:10.1371/journal.pcbi.1002987
  3.   Adewale Q、Khan AF、Carbonell F、Iturria-Medina Y; 阿茲海默症神經影像倡議。 整合轉錄組學和神經影像學大腦模型解碼老化和阿茲海默症的生物機制。 埃萊夫。 2021;10:e62589。 2021 年 5 月 18 日發布。


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