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停下來聞聞臭雞蛋:硫化氫如何保護大腦免受阿茲海默症的侵害

停下來聞聞臭雞蛋:硫化氫如何保護大腦免受阿茲海默症的侵害

儘管硫化氫在億萬年前就參與了地球上原始生命的創造,但先前人們認為硫化氫只是一種有毒的環境毒素,散發著臭雞蛋的味道。 最近,隨著研究人員發現人體會產生適量的硫化氫並從中受益,這種氣態化合物的圖像得到了改善。 硫化氫研究的主要領域之一是神經退化性疾病,包括阿茲海默症。 這是因為眾所周知,阿茲海默症患者的硫化氫活性和代謝水平較低,但其原因以及如何逆轉這一現象至今仍知之甚少。 

2021 年 1 月發表於期刊 美國國家科學院院刊約翰霍普金斯大學醫學院和英國埃克塞特大學的合作研究小組開發了一種新方法,可以緩慢地輸送適量的硫化氫,從而改善小鼠阿茲海默症的各個方面。 如果這些結果成功轉化為人類,這種創新的硫化氫輸送系統可能會治療或預防認知能力下降。

硫化氫如何利用更健康的大腦 

阿茲海默症的標誌性特徵之一是 tau 蛋白的積累,它在大腦中聚集,阻礙神經元之間的通訊。 正常的 tau 蛋白與微管相連,微管是維持細胞結構並促進運動的中空結構。 然而,當 tau 蛋白暴露於稱為過度磷酸化的異常化學變化時,它會與微管分離,失去正確的位置並與其他 tau 蛋白聚集在一起,對大腦產生毒性。 

除了過度磷酸化導致的 tau 蛋白聚集外,阿茲海默症還可能由大腦中大量的氧化壓力引起,其中涉及過量的發炎和破壞性化合物,即活性氧 (ros)。 大腦調節氧化壓力的一種方式是透過一種稱為反轉硫作用的途徑。 此途徑在細胞中的硫代謝和氧化壓力調節中發揮核心作用,並且是哺乳動物中氨基酸半胱氨酸生物合成的唯一途徑。 它還產生抗氧化劑穀胱甘肽。 反轉硫作用產生的半胱氨酸隨後合成更多的穀胱甘肽和含硫化合物,包括硫化氫。 儘管半胱氨酸非常容易受到氧化壓力的影響,但足夠的硫化氫可以防止這種情況發生,從而形成半胱氨酸、穀胱甘肽和硫化氫增加的正回饋循環,同時減少氧化應激。

硫化氫是一種天然氣訊號分子,幾乎在所有人體組織內都會少量產生。 儘管這種化合物通常被認為是一種類似臭雞蛋的惡臭氣體,但硫化氫實際上被認為可以預防阿茲海默症。 作為一種信號化合物,硫化氫透過硫化作用調節許多細胞過程,硫化作用是一種透過向特定蛋白質添加硫分子來改變其行為的化學作用。 由於硫化活性往往會隨著年齡的增長而降低,並在神經退化性疾病的發展中發揮作用,因此增加體內的硫化氫被認為具有神經保護作用。

Tau 蛋白與阿茲海默症有關。
Tau 蛋白(紅橙色)磷酸化會導致微管解體並在神經元軸突中形成聚集體(橙色)。 

將硫化氫釋放到體內,金髮女孩式

在這項研究中,giovinazzo 及其同事給 6 個月大的阿茲海默症基因模型小鼠注射了一種名為 nagyy 的攜帶硫化氫的化合物。 這種合成化學物質以獨特的方式提供硫化氫分子,使化合物緩慢釋放到體內,而不是一次全部釋放。 雖然少量的硫化氫會導致老化和神經系統疾病,但過量的硫化氫會對大腦產生毒性。 研究人員此前並不知道如何緩慢地將硫化氫添加到體內。 也就是說,到目前為止,nagyy 提供了恰到好處的化合物流動——不是太多,也不是太少,而是恰到好處的量。 

不僅僅是臭味:硫化氫可以改善阿茲海默症的標記物 

在每天注射 nagyy 或安慰劑化合物 12 週後,除了測量各種硫化和反轉硫標記物之外,小鼠還接受了記憶和運動功能測試。 未經治療的患有阿茲海默症的小鼠大腦中 cse(一種合成硫化氫和半胱氨酸的酶)的活性降低,表明逆轉硫途徑功能失調。 此外,未經治療的認知障礙小鼠也具有高水平的一種稱為糖原合成酶 β (gsk3β) 的酶。 在沒有硫化氫的情況下,這種酵素會增加 tau 蛋白的過度磷酸化和聚集。 但當硫化氫存在時,這種臭雞蛋味的化合物會向 gsk3β 提供硫分子(硫水合物),使該酵素能夠在細胞訊號傳導中發揮其正常作用。 

相反,接受含硫化氫化合物治療的小鼠的這些標記物出現了逆轉,包括向gsk3β 提供的硫分子增加並增強了cse 活性,這表明其硫氫化途徑和合成半胱氨酸的能力得到了恢復。 nagyy 治療也減輕了阿茲海默症小鼠中逆轉硫途徑活性的下降,減少了大腦中 ros 累積的量。 一句話概括,硫化氫透過在 gsk3β 上添加硫基團,抑制其過度磷酸化 tau 的傾向,從而防止有害的 tau 聚集。 

硫化氫有益於小鼠阿茲海默症

硫化氫與認知,從小鼠到人類

雖然神經退化性變異分子標記物的所有這些益處都是有希望的,但研究人員接下來需要評估接受 nagyy 治療的阿茲海默症小鼠的行為或認知改善。 經過 12 週的 nagyy 治療後,這些小鼠恢復了運動能力。 儘管運動功能障礙是阿茲海默症的常見症狀,但它在研究中經常被忽略。 此外,與未接受 nagyy 治療的小鼠相比,含硫化氫化合物將記憶和認知功能提高了 50%。 

這項研究可能為更多涉及神經退化性疾病靶向硫化氫輸送的藥物或治療方法打開大門。 然而,雖然這些結果對小鼠來說意義重大,但我們仍然不確定緩慢提高硫化氫水平是否有助於人類患有阿茲海默症。 而且,請記住,硫化氫需要微妙的平衡才能發揮作用,所以不要為了增強大腦功能而把頭伸進下水道。 


參考: 

Giovinazzo D、Bursac B、Sbodio JI 等人。 硫化氫透過硫化 GSK3β 並抑制 Tau 過度磷酸化,對阿茲海默症具有神經保護作用。 美國國家科學院院刊。 2021;118(4):e2017225118。 土井:10.1073/pnas.2017225118

保羅 bd,斯奈德 sh。 神經元健康和疾病中的氣體傳導物質硫化氫訊號傳導. 生物化學藥理學。 2018;149:101-109。 土井:10.1016/j.bcp.2017.11.019



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