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以 Sirtuins 支持強健心臟:兩種 Sirtuin 蛋白的下降如何隨著年齡的增長影響心臟功能

以 Sirtuins 支持強健心臟:兩種 Sirtuin 蛋白的下降如何隨著年齡的增長影響心臟功能

由於只有大約一半的美國成年人心臟功能健康,許多醫生和研究人員正在尋找方法來幫助支持另外 50% 的人的心血管健康。 雖然營養、運動和壓力管理等生活方式因素通常被視為預防心臟功能障礙的方法,但一個新興的研究領域是心臟本身的某些細胞成分如何隨著年齡的增長而發生內部變化。  

其中兩個成分是粒線體(我們細胞的能量發源地)和去乙醯化酶蛋白,它們在調節細胞健康和老化過程中發揮著至關重要的作用。 在最近發表的一項研究中 老化 細胞, 南佛羅裡達大學的研究小組發現,兩種沉默調節蛋白 SIRT1 和 SIRT3 與維持心臟功能密切相關,尤其是隨著年齡的增長或對壓力的反應。 由張和同事撰寫的這項啟發性的研究可能為使用這些心臟保護蛋白作為治療標靶打開大門,為目前正在努力維持強心臟健康的美國一半人提供治療標靶。 

Sirtuins 如何支持心臟健康

Sirtuins 如何支持心臟健康

除了支持細胞健康之外,sirtuin 家族還充當修復受損 DNA、增強粒線體活性和功能、增加抗氧化途徑以及響應和適應細胞壓力源的酶。 Sirtuins 依賴 NAD+(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)——我們體內每個細胞都需要的重要輔酶。 然而,NAD+ 水平隨著年齡的增長而自然下降,sirtuins 的功能也隨之下降。 

儘管有七種去乙醯化酶,但與心臟健康相關的兩個主要參與者是 SIRT1 和 SIRT3。 這些蛋白質可以保護心肌細胞免受氧化壓力(稱為自由基或活性氧 (ROS) 的破壞性分子的積累)的影響,並控制心臟收縮的程度。 

這兩種去乙醯化酶也高度參與心臟中的粒線體功能。 雖然所有細胞都需要粒線體才能發揮作用,但心肌細胞比其他細胞含有更多的能量動力源,因為心臟需要大量能量來持續地將血液泵送到全身。 

由於這些高能量需求,sirtuins 支持粒線體功能和 ATP(能量)產生的能力是它們保護心臟的主要機制。 然而,隨著年齡的增長,這個過程會變得功能失調,因為沉默調節蛋白的能力會下降。 作為這項研究的主要作者,USF Health Morsani 醫學院的外科教授 Ji Li 博士, 狀態 關於這一過程,“您需要大量 SIRT1 和 SIRT3 來保持心臟中線粒體動態的健康。否則,心臟的泵血功能會變弱。”

缺血再灌注傷害的影響 

在這項研究中,Zhang 及其同事研究了年輕和老年小鼠心臟遭受缺血再灌注 (I/R) 損傷後 SIRT1 和 SIRT3 活性如何影響心臟功能。 I/R 損傷通常發生在心臟血流量減少的事件(如心臟病發作或缺血)之後。 然後,隨後的血流恢復(「再灌注」)可能會導致心臟組織損傷、心臟功能障礙和死亡風險增加,特別是對於老年患者。 

儘管再灌注的目的是有益的,但血流(以及隨之而來的氧氣)的恢復實際上可能會對心臟造成損害,因為有害的活性氧和發炎免疫細胞的激增會加劇心臟的損傷。 因此,研究小組正在將去乙醯化酶視為保護心臟免受缺血再灌注損傷的靶標,這些損傷是老年人殘疾和死亡的常見原因。

作為博士。 李 反映”,“我們開始這項研究,試圖了解為什麼老年人比年輕人心臟病發作的發病率更高,以及為什麼即使接受最大程度的治療,他們也更容易死亡。 年輕人更有可能從心臟病中恢復,並且不太可能遭受缺血再灌注損傷。」而且,他們認為低沉默調節蛋白活性可能是這些差異的核心。 

心臟健康需要 SIRT1 和 SIRT3

心臟健康需要 SIRT1 和 SIRT3

正如預期的那樣,佛羅裡達州的研究小組發現,這項研究中老年小鼠的 SIRT1 和 SIRT3 水平明顯低於年輕小鼠。 這些低水平的沉默調節蛋白與老年小鼠在缺血再灌注損傷壓力後心肌細胞功能和心臟收縮能力失調有關。

他們也觀察了完全刪除 SIRT1 和 SIRT3 活性後小鼠心臟的表現,發現這些小鼠心臟比具有完整 Sirtuins 的小鼠心臟更容易受到 I/R 壓力的影響。 此外,SIRT 缺失的小鼠表現出功能失調的心臟粒線體,結構和膜受損。 本質上,沒有 SIRT1 或 SIRT3 活性的年輕小鼠表現出與老年小鼠相似的心臟和粒線體功能。 

如果這些結果適用於人類,張和同事希望在再灌注治療前增強老年人的 SIRT1 或 SIRT3 活性可能會增加心臟對壓力情況的耐受性,並降低心臟病發作後併發症或死亡的風險。

作為博士。 李 結論”,“我們的研究表明,[為什麼老年人更容易遭受I/R 損傷] 的一個原因可能是SIRT1 和SIRT3 都隨著年齡的增長而下調。年輕人體內這些蛋白質的水平較高,使線粒體動力學更健康。” 他繼續說道,“我們的最終目標是確定治療心臟病的理想目標,尤其是老年患者。”

參考: 

張J,何Z,Fedorova J,等。 與年齡相關的 Sirtuin1/Sirtuin3 缺乏所導致的粒線體動力學變化會損害心肌細胞的收縮力。 老化細胞。 2021;20(7):e13419。 doi:10.1111/acel.13419



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