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實驗藥物 isrib 的大腦增強潛力:阻斷壓力反應途徑可逆轉與年齡相關的認知衰退

使用實驗藥物 isrib 阻斷內部壓力反應途徑並逆轉與年齡相關的認知衰退

當面臨壓力情況時——感染、營養缺乏或蛋白質錯誤折疊等——人類和動物細胞會激活信號網絡來幫助適應這種侮辱。 這種進化的品質控制系統——創造了綜合壓力反應(ISR)——試圖使細胞恢復平衡或穩態。 儘管這是一個有益的系統,但 ISR 路徑的過度活化會隨著年齡的增長而發生,並與認知能力下降有關。 在一個 最近的研究 出版於 電子生活克魯科夫斯基和同事研究了抑制這種壓力反應對老年小鼠記憶和認知的影響。 

老化的大腦:細胞變化如何損害認知

隨著年齡的增長,大腦健康的幾個關鍵方面都會惡化,導致認知能力進行性下降。 這種退化包括各種形式的記憶缺陷,包括空間記憶、工作記憶和情景記憶。 簡而言之,空間記憶涉及記住有關環境和空間位置的細節,工作記憶保存短期資訊以指導決策,而情景記憶則回憶過去的經歷。 海馬體是大腦中對於學習和形成新記憶至關重要的區域,特別容易受到與年齡相關的缺陷的影響。 海馬神經元的活動隨著年齡的增長而變化,因為腦細胞對刺激的興奮性減弱。 神經元興奮性是有益的,因為它可以維持細胞的穩態; 興奮性降低與記憶喪失有關。 

與年齡相關的認知能力下降的另一個因素是樹突棘密度降低,樹突棘密度是從樹突末端脫落的小突起,是神經元末端的分支狀區域,負責接收來自其他細胞的訊號,就像天線一樣。 樹突棘在某些區域從樹突上分叉出來,形成突觸生長的部位。 由於突觸允許兩個神經細胞相互通信,因此它們的適當結構和密度被認為在記憶形成中發揮重要作用。 

樹突是神經元末端的分支狀區域,接收其他細胞的訊號,就像天線一樣

錯誤折疊的蛋白質沒有達到目標

老化的標誌之一是錯誤折疊蛋白質的累積和蛋白質合成的破壞,即蛋白質穩態喪失。 這些錯誤折疊的蛋白質會在大腦中聚集,聚集在一起導致大腦損傷和認知能力下降。 當 ISR 注意到這些錯誤折疊的蛋白質時,它會停止所有蛋白質的合成。 雖然這有助於減少功能失調蛋白質的潛在積累,但該系統的慢性過度活化與腦細胞功能障礙和記憶喪失有關。  

先前的研究 這項研究的同一作者發現,用一種名為ISRIB(「綜合壓力反應抑制劑」)的小化合物抑制ISR,可以在幾天內逆轉創傷性腦損傷的小鼠的認知能力下降。 ISRIB 於 2013 年被發現,現已獲得專利,它本質上重新啟動了壓力反應途徑,使正常的蛋白質合成得以繼續。 在 2020 年 12 月的這項研究中,Krukowski 及其同事現在使用相同的化合物來觀察暫時阻斷 ISR 路徑是否可以改善自然老化小鼠的記憶和認知。 

重置壓力反應可以使大腦恢復活力

研究人員比較了三組小鼠:3-6 個月大的幼鼠、19 個月大的對照組小鼠(相當於人類年齡約 60 歲)和接受 ISRIB 治療的 19 個月大的小鼠。 ISRIB 治療是短期的,只需三天注射該化合物。 從那時起,研究小組在接下來的一個月裡測試了認知、記憶和神經元健康的各個方面。 

多種蛋白質可指示 ISR 是否過度激活,包括 ATF4 和 eIF2,它們可調節細胞對壓力因子的適應。 當這些蛋白質升高時,ISR 被認為正在全面展開。 同時,這些蛋白質在老化的大腦中也會增加。 老年小鼠接受ISRIB治療後,其ATF4和eIF2水平顯著下降至與年輕小鼠相當的水平。 這些蛋白質變化表明 ISRIB 有效地重置了 ISR 途徑。 

接下來,研究小組觀察了記憶的變化,透過評估空間記憶、工作記憶和情境記憶來衡量認知能力下降的測試。 在第一個測試中,研究人員訓練小鼠在充滿水的迷宮中找到一個隱藏的平台,並依靠它們對環境的空間記憶來逃脫。 如果沒有 ISRIB 治療,老年小鼠在測試中平均出現 3 個錯誤,而年輕小鼠平均出現 1 個錯誤。 經過ISRIB治療後,老年小鼠的記憶力顯著提高,錯誤率減少到只有兩次。 

在第二次測試中,對老鼠找到走出迷宮的能力進行評分,迷宮的出口每次都會改變。 ISRIB 治療三週後,小鼠在這些測試中的得分有所提高,這些測試測量了它們的短期(工作)和情境(情景)記憶——本質上是測試心理靈活性。 即使在治療後 18 天,小鼠的工作記憶和情景記憶仍然有所改善,這表明短期 ISR 抑制可以帶來長期的結果。 儘管他們沒有達到「年輕」的記憶狀態,但這些結果表明暫時阻斷 ISR 可以部分逆轉與年齡相關的記憶喪失。 

在細胞層面上,ISRIB 逆轉了與年齡相關的腦細胞功能下降,包括將神經元興奮性提高到年輕水平並減少樹突棘損失。 正如預期的那樣,老年小鼠和未接受治療的小鼠的樹突棘密度比年輕小鼠顯著降低。 ISRIB 治療改善了這種損失,改善了老年小鼠的神經元結構和功能。 

由於僅三天的 ISRIB 治療就迅速緩解了認知能力下降和腦細胞功能,這些結果表明記憶喪失和與年齡相關的大腦異常可能不是永久性的。 ISRIB 並沒有完全消除反應途徑,而是只是將其重新啟動到更健康、更年輕的狀態。 因此,短暫抑制壓力反應(及其隨後的蛋白質合成停止)可能會逆轉大腦和認知的惡化。 

ISRIB 顯著提高了 mie 的記憶測驗分數

ISRIB 是下一個增強大腦的神奇藥物嗎? 

如果這些結果適用於人類,與年齡或受傷相關的認知能力下降和記憶喪失可能很快就會成為過去。 由於 ISRIB 尚未進行臨床試驗,因此很難確定在老鼠身上看到的令人印象深刻的結果是否會複製到人類身上。 需要更廣泛研究的一個重要警告是,幹擾這個關鍵的內部機制是否會造成不利影響。 幸運的是,迄今為止的動物研究尚未顯示出明顯的副作用,這可能是由於 ISR 抑制的持續時間較短。 雖然現在判斷 ISRIB 是否是下一個增強大腦的神奇藥物還為時過早,而且判斷它是否完全安全還為時過早,但這種小化合物為數以百萬計的記憶喪失患者帶來了希望。 


參考: 

克魯科夫斯基 K、諾蘭 A、弗里亞斯 ES 等。 綜合應激反應抑制劑可逆轉輕度重複性頭部創傷後的性別依賴性行為和細胞特異性缺陷。 神經創傷雜誌. 2020;37(11):1370-1380。 土井:10.1089/新2019.6827

克魯科夫斯基 K、諾蘭 A、弗里亞斯 ES 等。 小分子認知增強劑可逆轉小鼠與年齡相關的記憶衰退。 埃萊夫。 2020;9:e62048。 2020 年 12 月 1 日發布。doi:10.7554/埃萊夫.62048

Pakos-Zebrucka K、Koryga I、Mnich K、Ljujic M、Samali A、Gorman AM。 綜合應激反應。 EMBO 代表. 2016;17(10):1374-1395。 土井:10.15252/embr.201642195



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