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他們現在可以看得清楚了:突破性的研究透過表觀遺傳重編程使小鼠恢復視力

突破性研究透過表觀遺傳重編程使小鼠恢復視力

曾經被認為是不可逆轉的過程,研究人員可能發現了一種恢復視力的新方法。 出版於 自然 2020 年 12 月,Lu 等人。 詳細介紹了他們在小鼠身上進行的創新實驗,這些實驗對眼睛中的細胞進行了重新編程,使其恢復到年輕時的狀態。 對於目前全世界有 10 億個視力障礙或喪失的人來說,這項研究的結果提供了一個充滿希望的訊息:修復和恢復視力可能很快就會出現。

視網膜細胞及其投射如何構成視力的基礎

儘管所有器官和組織都會隨著年齡的增長而退化,但最先失去再生和修復能力的器官和組織之一是中樞神經系統(CNS)。 眼睛中稱為視網膜神經節細胞 (RGC) 的細胞是中樞神經系統的重要組成部分,儘管它們並不存在於大腦中,但它們仍然被視為神經元。 RGC 是視力所必需的,因為它們排列在視網膜的內表面上,在光線進入眼睛時將其處理成視覺訊息。 從那裡,RGC 透過軸突將視覺訊息傳遞給大腦,軸突是從 RGC 伸出形成視神經的長指狀纖維。 

受損的 RGC 只能在生命早期再生軸突; 這種修復能力在出生後的最初幾天內就會停止。 視網膜神經節細胞及其軸突的逐漸喪失會導致青光眼,這是老年人失明的主要原因之一。 一旦受損,視神經節細胞及其軸突被認為無法自我再生——直到現在。 

眼睛解剖學; 視網膜神經節細胞對於視力是必要的,因為它們排列在視網膜的內表面上,當光線進入眼睛時將其處理成視覺訊息。

表觀遺傳噪音與 DNA 甲基化:老化理論

研究人員最近一直在推廣「老化資訊理論」來解釋我們為什麼會老化。 該理論認為,我們的細胞會隨著年齡的增長而失去表觀遺傳訊息。 表觀基因組-控制化合物的網絡 如果以及何時 基因打開或關閉——可以用各種化學物質「標記」。 當累積了太多標記後,表觀基因組 不能 指導基因以與以前相同的方式發揮作用,導致細胞功能失調並加速老化。

其中一個標記是 DNA 甲基化,它被認為是年齡的生物學指標。 顧名思義,DNA 甲基化會在 DNA 中添加一種稱為甲基的化合物,這可以改變基因活化的方式。 我們都有在早期發育過程中創建的特定 DNA 甲基化模式; 然而,隨著時間的推移,這些模式會發生變化,導致老化和疾病。

盧和同事推測,我們的細胞在內心深處保留了一份年輕的表觀遺傳訊息的副本,而發現這種隱藏的模式可能會重新編程細胞以逆轉衰老。 棘手的部分是,他們必須開發一種方法來重置年齡累積的表觀遺傳噪音,而不損害細胞的整體特性和功能。 

先前的研究 研究發現,四種轉錄因子是透過與附近 DNA 結合來打開或關閉基因的蛋白質,本質上重置了 DNA 甲基化的時鐘,消除了留下的表觀遺傳標記。 然而,其中一種轉錄因子可能導致腫瘤發展,在某些情況下甚至導致死亡。 因此,這項研究的研究人員取出了有毒基因,只使用了三個:OCT4、SOX2 和 KLF4,將這三個基因稱為「OSK」。 

三種基因活化劑使小鼠軸突再生

在確保 OSK 的安全性之後——在小鼠中誘導基因三重奏沒有顯示出腫瘤生長或不良健康結果的跡象——研究人員研究了它對視神經擠壓損傷小鼠的影響。 這聽起來很糟糕——它們確實壓碎了視神經,破壞了軸突並殺死了視神經節細胞。 

用 OSK 治療這些小鼠後,它們的軸突再生,並且 RGC 的存活時間更長。 令人驚訝的是,RGC 軸突纖維再生得足夠遠,延伸到視交叉,即視神經與大腦的連接處。 

這些結果對於視神經損傷的年輕和老年小鼠都有效。 在 12 個月大的衰老小鼠中,OSK 治療有效地將其 RGC 存活率提高了一倍——與年輕小鼠的結果相似。 雖然與年輕小鼠相比,老年小鼠的軸突再生並不明顯,但對老年小鼠進行為期 3 週的 OSK 治療延長後,軸突能夠趕上再生生長。

OSK + DNA 甲基化減少 = 視力恢復

接下來,研究小組研究了 OSK 對 DNA 甲基化的影響。 視神經擠壓損傷後,OSK 顯著減輕了損傷加速的 DNA 甲基化模式。

他們想知道 DNA 甲基化的這些有益變化對於 RGC 存活和軸突再生是否是必要的。 透過滅活去除甲基化 DNA 所需的兩種酶,OSK 的視力增強作用被嚴重削弱。 這表明減少 DNA 甲基化對於 OSK 發揮其恢復視力的魔力至關重要。 

OSK 調回表觀遺傳時鐘 

Lu 和同事也研究了 OSK 對青光眼小鼠的影響,因為這種眼部疾病是 RGC 死亡的主要原因。 OSK 再次有效地恢復了軸突密度,顯著恢復了這些患有青光眼的小鼠失去的一半視力。 

接下來,他們測試了因自然老化而視力喪失的小鼠——沒有視神經擠壓損傷,也沒有誘發青光眼。 在這些自然老化的小鼠中,OSK 治療恢復了視力喪失和 RGC 活性。 此外,OSK 重置了 90% 在老化過程中改變的基因,有效地將表觀遺傳模式恢復到年輕水平。 

研究發現三種基因活化劑會使表觀遺傳時鐘倒轉

將研究從小鼠轉化為人類

最後但並非最不重要的一點是,研究人員在人類神經元細胞中測試了 OSK。 他們看到了與老鼠相似的結果:OSK 能夠減少軸突損失,增加軸突的數量和長度。 在人類細胞中,OSK 還可以抵消隨年齡增長而出現的 DNA 甲基化的累積。 

我們還不知道這些結果是否會轉化為活生生的人類。 但這一系列實驗的結果表明,表觀遺傳重編程可能很快就會成為恢復視力和修復視力喪失的治療選擇。

要點:

在這項研究中,Lu 等人。 使用 OSK 轉錄因子,在多種模型(患有視神經損傷、青光眼和自然老化的小鼠以及人類神經元細胞)中表現出視力喪失的安全逆轉。 誘導這些基因有效地再生軸突,提高視網膜神經節細胞的存活率,並將表觀遺傳編程重置到年輕水平。 

研究人員確定,操縱 DNA 甲基化模式是產生這些有益的恢復視力效果的必要步驟。 儘管這項研究僅針對小鼠和細胞模型進行,但對人類的研究可能不會落後太多。 但我們必須拭目以待。


參考: 

盧Y,布羅默B,田X,等。 重新編程以恢復年輕的表觀遺傳訊息並恢復視力。 自然。 2020;588(7836):124-129。 土井:10.1038/s41586-020-2975-4

Takahashi K,Yamanaka S。透過確定的因素從小鼠胚胎和成體成纖維細胞培養物中誘導多能幹細胞。 細胞。 2006;126(4):663-676。 土井:10.1016/j.cell.2006.07.024



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