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提高棕色脂肪的熱量:NAD+ 如何促進代謝功能

提高棕色脂肪的熱量:NAD+ 如何促進代謝功能

儘管人們普遍認為,但並非我們體內的所有脂肪都是有害的。 除了眾所周知的儲存脂肪細胞並與超重和肥胖者有關的「壞」脂肪(也稱為白色脂肪)之外,我們的身體已經進化到含有一種特殊的脂肪,它可以燃燒卡路里並支持我們將食物轉化為脂肪的方式。 這種有益的脂肪,稱為棕色脂肪,在嬰兒期達到最高水平,並隨著年齡的增長而急劇下降。

所有細胞正常發揮功能所需的輔酶煙鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (nad+) 水平也出現了類似的下降。 隨著年齡的增長,nad+ 水平下降,導致器官和組織功能障礙、身體惡化以及慢性疾病的發展。 一種已知的提高 nad+ 水平的方法是透過其前體菸鹼醯胺單核苷酸 (nmn)。 考慮到 nad+ 和減少棕色脂肪之間的相似之處, 山口和聖路易斯華盛頓大學醫學院的同事 旨在進一步闡明兩者之間的關係,並有可能減輕全球範圍內不斷增加的肥胖率——他們確實做到了,使用了稱為煙酰胺單核苷酸 (NMN) 的 NAD+ 前體。

好脂肪、壞脂肪、棕色脂肪、白色脂肪

棕色脂肪,也稱為棕色脂肪組織 (bat),含有大量產生能量的粒線體,使組織呈現銅棕色。 bat 中發現的粒線體可作為小引擎,利用能量產生熱量,也稱為生熱作用。 人們曾經認為只有嬰兒才有棕色脂肪,因為他們無法透過顫抖來維持體溫,而是利用產熱的棕色脂肪包來保暖。 現在,眾所周知,成年人也攜帶棕色脂肪——儘管數量要少得多,特別是在肥胖或年齡增長的情況下。 較高量的 bat 與肥胖的減少有關,因為大約 20% 的能量消耗可歸因於生熱作用。

儘管棕色脂肪對於產熱至關重要,但白色脂肪組織 (wat) 在調節此能量燃燒過程中也扮演著重要角色。 白色脂肪參與脂肪分解,將遊離脂肪酸釋放到循環中,並為 bat 活化提供燃料。 wat 也會分泌脂聯素和瘦素,這些激素調節葡萄糖代謝、能量平衡和飽足感。 

雖然白色脂肪是肥胖相關發炎和代謝功能障礙的主要來源,但減重過程中發生的白色脂肪細胞的分解對於 bat 的正常運作是必要的。 研究發現,長時間接觸寒冷會增加白色脂肪的脂肪分解,從而上調脂聯素和瘦素並刺激棕色脂肪活化。 雖然很明顯棕色脂肪是兩者中更有益的,但這表明 bat 和 wat 活性對於維持生熱調節至關重要。

維護 棕色脂肪的代謝掌握

Bat 的新陳代謝促進作用是由一種稱為解偶聯蛋白 1 (ucp1) 的獨特粒線體蛋白介導的。 這種蛋白質使粒線體以熱的形式釋放能量,而不是稱為 atp 的細胞能量。 隨著年齡的增長或肥胖,粒線體功能下降,導致 ucp1 活性降低,進而減少棕色脂肪的活化。

與棕色脂肪活化有關的另一個因素是刺激β-腎上腺素受體。 這些受體在肥胖症中功能失調,導致脂肪分解受損——脂肪分解成更小的遊離脂肪酸。 值得注意的是,脂肪分解在 bat 相關的生熱作用中發揮重要作用,因為 bat 使用這些遊離脂肪酸作為 ucp1 完成其工作的燃料。

一種眾所周知的增加棕色脂肪的方法是透過寒冷暴露,這會激活 bat,燃燒能量產生熱量,試圖使身體變暖。 此外,運動和禁食分別透過刺激鳶尾素這種代​​謝支持激素的產生和增加白色脂肪細胞中 ucp1 的活性來增加棕色脂肪。 這些途徑也可以透過消耗化合物來觸發,例如 小蘗鹼, 薑黃素, 白藜蘆醇, 和 神經網路。 由於棕色脂肪可能在降低肥胖率方面發揮著至關重要的作用,因此研究人員旨在揭示這種脂肪燃燒組織與體內 NAD+ 水平的確切關係。

運動誘導鳶尾素產生,刺激棕色脂肪產生

Nampt 的必要性:這一切背後的酶 

在這項研究中,yamaguchi 及其同事研究了 nad+ 水平、棕色脂肪和 nampt 之間的關係。 正如 nad+ 水平隨著年齡的增長而下降一樣,nampt 活性也會隨著年齡的增長而下降。 從脂肪組織釋放後,nampt 前往其他器官和組織,產生 nmn 並轉化為 nad+。 

由於 nampt 在產生 nad+ 方面的重要性,研究小組研究了消除這種酵素對兩種小鼠的影響。 第一個被稱為 anko 小鼠,其所有脂肪細胞(棕色和白色)中的 nampt 被去除。 第二組,稱為 banko 小鼠,僅去除棕色脂肪細胞中的 nampt 活性。 

在健康對照組小鼠中,冷暴露除了增強 nampt 和 ucp1 活性外,其 nad+ 水平幾乎增加了一倍。 然而,在沒有 nampt 的小鼠中並沒有觀察到這些有益的代謝結果。 在暴露於寒冷條件、長時間禁食或β-腎上腺素受體刺激後——所有這些都會促進nad+ 和生熱作用——anko 小鼠的nad+ 減少,生熱作用受損,粒線體功能降低,脂解和ucp1 活性降低。 這些小鼠也不耐寒冷,這表示產生熱量的棕色脂肪不活躍。 

相較之下,banko 小鼠——僅在棕色脂肪中缺乏 nampt 的小鼠——儘管表現出類似的代謝和粒線體異常,但仍保持了對這些條件的產熱反應。 這表明,僅棕色脂肪中的 nampt 缺失不會影響生熱作用,進一步證實了 wat 在刺激 bat 產熱方面發揮作用的假設——這一切都是由 nad+ 介導的。 從本質上講,白色脂肪細胞中的 nampt 缺失會導致 nad+ 不足,從而降低 wat 的脂肪分解活性,並限制 bat 可用作產熱燃料的遊離脂肪酸。 但是,僅在棕色脂肪細胞中缺失 nampt 並不會導致同樣的功能障礙——可以說,白色脂肪細胞的主動脂肪分解可以彌補這一缺陷。 然而,如果一個人沒有足夠的脂肪分解活性——例如,肥胖或老年——透過生熱作用的能量消耗仍然會失調。 這就是補充 nmn 的用武之地。

BATter up:NMN 為棕色脂肪打出本壘打 

在弄清楚這些 nampt 缺失小鼠之間的差異後,yamaguchi 及其同事為 anko 小鼠注射了 nmn。 他們發現,nmn 改善了消除 nampt 後出現的代謝和粒線體功能障礙,包括增加脂肪細胞中的 nad+、增強粒線體功能以及恢復與生熱和脂肪分解相關的基因活性。 這些接受 nmn 治療的小鼠也恢復了耐冷能力,顯示棕色脂肪功能已恢復。 

總而言之,這些結果表明,白色脂肪細胞中的低 nad+ 水平透過限制棕色脂肪的激活,顯著改變全身代謝和生熱功能。 在肥胖、年齡增加或其他代謝紊亂的情況下,補充 nmn 可能能夠恢復這些失去的生熱能力,這可能導致體重減輕和更健康的代謝功能。

儘管這項研究是在小鼠身上進行的,但研究團隊確實發現了這些結果可以應用於人類的希望。 「這些結果的潛在轉化 我們的觀察結果支持了人類的觀點,即寒冷誘導的 BAT 活化和 UCP1 表達伴隨著人體內 NAMPT 表達的增加”,作者在觀察了人類脂肪組織中的棕色脂肪水平後得出結論。 雖然我們不確定 NMN 是否可以減少人類肥胖,但我們確實知道,提高棕色脂肪活性與增加能量消耗(估計每天額外燃燒 100 至 400 卡路里)以及更好的代謝控制有關。 由於我們必須等待人體研究才能完全闡明 NMN 的減肥潛力,因此目前每天洗個冷水澡可能有助於遠離醫生。


參考:

陳 ky、brychta rj、abdul sater z 等。 透過治療性激活人體能量消耗和產熱來控制肥胖的機會和挑戰。 生物化學雜誌。 2020;295(7):1926-1942。 土井:10.1074/jbc.REV119.007363

Mancuso p,bouchard b。 前內分泌(洛桑). 2019;10:137。 發佈於 2019 年 3 月 11 日。10.3389/芬多.2019.00137

Yamaguchi S、Frannzyk MP、Chondronikola M 等。 脂肪組織 NAD+ 生物合成是調節小鼠適應性產熱和全身能量穩態所必需的。 美國國家科學院院刊. 2019;116(47):23822-23828。 土井:10.1073/pnas.1909917116



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