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是什麼導致骨質流失隨著年齡的增長? 了解枯竭的幹細胞池如何導致骨質破壞,以及 nmn 如何挽救它

是什麼導致骨質流失隨著年齡的增長? 了解枯竭的幹細胞池如何導致骨質破壞,以及 nmn 如何挽救它

想像一下,你的骨頭是如此脆弱,咳嗽或撞到桌子等簡單的動作就可能骨折——這可能是大約三分之一的 80 多歲成年人的現實。 儘管骨骼看起來是靜態的、不動的實體,但我們的骨骼實際上是活組織,不斷被分解並被更健康的骨細胞取代。 但是,許多老年人在這些過程中的功能下降,使他們容易遭受嚴重的骨質流失,嚴重影響他們的日常活動和生活品質。 

由於與年齡相關的骨質退化給患者、照護者和醫療機構帶來沉重的身體、精神和經濟負擔,因此許多研究人員優先考慮揭示這種骨質流失發生的原因以及如何預防。 在最近發表在該雜誌上的一項研究中 老化細胞, Hu 和中國天津醫科大學的同事展示了一個名為 NAP 的基因家族如何在骨質破壞過程中發揮至關重要的作用,以及化合物 NMN(煙酰胺單核苷酸)如何介入提供幫助。 

骨骼建設與骨骼建設的內部鬥爭分解

雖然許多因素都會導致骨骼老化和骨質流失,但稱為骨髓間質幹細胞 (bmsc) 的特定細胞的再生能力降低可能是主要原因。 這些獨特的成體幹細胞存在於骨髓中,並作為骨骼組織的構建塊,因為它們可以發育成稱為成骨細胞的骨細胞。 

在整個生命過程中,我們的身體透過一種稱為骨重塑的過程來維持骨骼完整性,該過程涉及破骨細胞和成骨細胞。 破骨細胞負責吸收和去除舊骨,使成骨細胞發育成新骨,這個過程稱為成骨。 隨著年齡的增長,成骨細胞數量下降,導致骨過度去除而沒有足夠的新成骨生長。 

骨髓間質幹細胞具有自我更新的潛力,因此可以作為產生新成骨細胞的終生儲存庫。 然而,該庫中可用幹細胞的質量和數量隨著年齡的增長而下降,這可能是由於衰老加劇所致——當細胞經歷不可逆的生長停滯時,它們會出現功能障礙,並在周圍細胞中產生炎症。 

Bmsc 老化的增加顯著限制了它們再生骨細胞的潛力,這就是為什麼研究人員尋找阻止老化的方法作為減緩骨分解的工具。 但是,研究人員仍不完全確定 為什麼 BMSC 過度老化首先發生,這正是本研究旨在揭示的內容。 

是什麼導致骨質流失隨著年齡的增長? 了解枯竭的幹細胞池如何導致骨質破壞,以及 nmn 如何挽救它

發現導致骨質流失的基因

先前的研究發現,nap基因家族參與細胞增殖和其他類型幹細胞的成熟。 nap 也稱為核小體相關蛋白,它透過改變 dna 的組織來控制基因活性。 這些知識使 hu 和同事推測 nap(具體來說是一個名為 nap1l2 的家族成員)也在控制 bmsc 活性中發揮作用。 

為了驗證他們的理論,中國的研究團隊研究了骨髓間質幹細胞的基因表現譜。 基因表現是我們的身體將遺傳訊息 (dna) 編碼為我們可以使用的部分(例如蛋白質)的過程。 並非我們所有的細胞都同時且以相同的量表達每個基因——這將是混亂的並且對能量的要求很高。 相反,我們的細胞對訊號做出反應,以決定何時表達基因以及在任何時間表達多少基因。 隨著年齡的增長,基因表現會發生巨大變化,導致老化和疾病的生理症狀。

在這項研究中,hu 及其同事確定 nap1l2 是一種在老化人類、小鼠和細胞中表現高度升高的基因。 在患有骨質流失的老年人和 24 個月大的小鼠(人類約為 70 隻)中,nap1l2 表達升高與骨礦物質密度低和骨強度喪失有關。 為了確保 nap1l2 是這些相關性的根本原因,他們觀察了不表達任何 nap1l2 的小鼠,發現它們有足夠的骨骼生長並延遲了衰老。 相較之下,nap1l2 過度表現的小鼠則表現出相反的情況。 

他們也研究了 nap1l2 如何影響 bmsc。 與來自健康年輕人的細胞相比,來自老年(65 歲至 91 歲)捐贈者的 bmsc 的 nap1l2 和衰老相關基因的表達顯著更高。 老年人的骨髓間質幹細胞在細胞週期中表現出生長停滯,顯示這些細胞無法繼續產生造骨的成骨細胞。 較老的骨髓間質幹細胞也表現出dna損傷的積累和細胞外基質的低礦化——這是一種誘導成骨細胞產生的複雜而動態的結構支撐化合物網絡。  

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Nmn 改善與年齡相關的骨質破壞

從那時起,hu 和同事想知道是否有一種方法可以使用 nmn 來減輕 nap1l2 的骨質降解特性。 nmn(煙醯胺單核苷酸)是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (nad+) 的前體,nad+ 是正常細胞功能、能量產生和老化過程調節(包括成骨能力)所必需的重要分子。  

他們發現,在細胞中添加 nmn 可以顯著抑制 nap1l2 活性,從而減輕 dna 損傷並推遲衰老細胞的進展及其隨後的發炎損傷。 從本質上講,nad+前體挽救了過度表達的 nap1l2 對骨骼生長的有害影響,並恢復了成骨基因活性。 然而,研究小組並沒有研究 nmn 對人類或小鼠的影響,因此需要更多的研究來確定它在骨質流失的臨床環境中如何發揮作用。 

總而言之,這些結果表明,與年齡相關的骨質流失與 nap1l2 過度表達之間存在密切關係,並且用 nmn 等化合物抑制該基因的活性可能有利於隨著年齡的增長支持骨骼健康。 由於bmsc 無法正常再生與許多其他與年齡相關的疾病(從神經系統疾病到代謝疾病)有關,這項研究表明nmn(或其他降低nap1l2 活性的方法)可能是一種有前景的治療選擇,不僅可以支持骨骼健康。 

正如作者在論文中總結的那樣,“我們研究的轉化價值在於表明衰老拮抗劑煙酰胺單核苷酸(nmn)對 nap1l2 表達具有抑製作用,從而為年齡相關疾病的管理提供理論基礎。 ”

參考: 

胡明,邢麗,張麗,等。 nap1l2 驅動間質幹細胞老化並抑製成骨分化。 老化細胞。 2022;e13551。 doi:10.1111/acel.13551



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